硫唑嘌呤作用机理
通过多种途径干扰细 胞内嘌呤核苷酸的合成 和代谢，影响细胞 DNA以及RNA的合成。
主要作用于效应T细胞 或B细胞的增殖期，也 作用于细胞分化过程, 也可以阻止IL-2的产生。
5-磷酸核糖 Aza （－） PRPP合成酶
PRPP
IMP
Aza （－）
（－） Aza
AMP
GMP
ATP RNA
常用免疫抑制剂的作用机理及 临床应用
T淋巴细胞介导的细胞免疫应答
1. 第一信号通路：T细胞受体/CD3复合物 2. 第二信号通路：树突状细胞表面CD86和CD80与T
细胞表面CD28结合。 信号转导途径：钙－神经钙蛋白途径 MAPK途径 蛋白激酶C-NKγB途径
3. 第三信号通路：三磷酸肌醇激酶（PI-3K）途径和 mTOR构成，启动细胞周期。
2. 抑制细胞分裂/核酸代谢
a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性: MMF、Mizoribine、
leflunomide
3. 自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptolide) 4. 虫草提取物：FTY 720
生物性制剂
1.抗体类
a) 多克隆抗淋巴细胞： ALG, ATG b) 鼠单抗： Anti-CD3(OKT3), Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c) 人体化单抗 Anti-IL-2 R chain
硫唑嘌呤 (Aza)
20世纪40年代 Eliton和Hitchings合成，临床用 于治疗白血病； 1959年 Schwarz和Damashek发现6-巯基嘌呤 可抑制皮肤迟发超敏反应； 1960年 Calne证实Aza可抑制狗移植肾的排斥反 应； 1963年Starzl将Aza与激素组合，成为经典的肾 移植免疫抑制方案，直到CSA问世。
2.融合蛋白质(Fusion proteins )
球蛋白类: CTLA4 lg; 毒素类: IL-2 toxin
3.细胞因子及其受体
IL-10 , IL-4 ,TGF , IFN-, IFN-受体。
常用免疫抑制剂的分类
作用机制分类
• 细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA • 细胞因子作用抑制剂:雷帕霉素、 leflunomide • DNA、RNA合成抑制剂：CTX、AZa、MMF • 细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素（DSG） • 非特异性抑制细胞生长诱导剂： SKF105685
MMF
➢ MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的 IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用， 可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合 成。 ➢淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞 将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可 通过补救途径进行，因此MMF很少引起骨髓抑制， 肝、肾毒性。
CTX用法
• 经典用法
– 200 mg/次 iv Qod – 或 100～150 mg/d，分1～2次口服 – 累积量达 6～8g 后停药
• 冲击疗法
– 0.8～1.0 g/次，加入生理盐水 250~500 ml中 – 静滴，2～3小时滴完，每月一次，共6月 – 以后每3月用1次，累计量≤150 mg/kgຫໍສະໝຸດ 烷化剂盐酸氮芥 环磷酰胺
盐酸氮芥（HN2）
• 最早应用于临床的烷化剂 • 细胞增殖周期的非特异性抑制药物 • 抑制B细胞的增生、分化 • 抑制TH细胞和TS细胞的活性
盐酸氮芥用法
首剂1-3mg，以后隔日一次，剂量递增至 5 mg/次，累积总量为 1.5～2 mg/kg 即配即用
保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后 还应继续静滴液体，冲洗局部血管
• 胃肠道反应：恶心、呕吐 • 感染：结核、真菌感染率高 • 骨髓抑制——儿童患者尤应注意 • 肝损害 •肿 瘤
霉酚酸酯（MMF）
1896年 Gosio 从青霉菌培养液中发现 1969年 Mitsui和Suzuki证实具有潜在的免疫抑制 活性； 1990年，Sollinger和Klupp分别将其用于尸肾移植 和肝移植 分别在1995年、1998年和2000年被美国FDA批准 用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗
免疫抑制剂的分类与作用机制
袁芳 中南大学湘雅二院肾内科
Kidney Institute, Central South University
内容提纲
＊ 免疫抑制剂的历史 ＊ 常用免疫抑制剂的分类 ＊ 免疫抑制剂的机理和临床应用 ＊ 应用免疫抑制剂的策略及原则
免疫抑制剂的发展历史
1960年 环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素 1970年 抗T细胞抗体 1980年 环孢素A， OKT3和其他单克隆抗体 1990年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟
GTP DNA
AZA 临床应用
➢肾移植抗免疫排斥反应： 3 ~ 5 mg/(kg∙d) 口服，维持1 ~ 3 mg/(kg∙d)
➢激素抵抗或依赖的微小病变型肾病： 1 ~ 2 mg/(kg∙d) 口服 ，疗效较传统细胞毒药物高
➢狼疮性肾炎维持治疗： 常用剂量1 ~ 2 mg/(kg∙d)
AZA不良反应
氮芥的不良反应
• 骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时 可导致全血细胞减少。
• 胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注 药前先用镇静、止呕药。
• 因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生 育要求患者的CTX替换药物。
环磷酰胺（CTX）
• 氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷 化剂
• 主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体 的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的 功能
CTX不良反应
• 可逆性骨髓抑制，白细胞减少 • 消化道反应 • 中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高 • 性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显 • 出血性膀胱炎 • 远期——癌肿发生率升高，与剂量正相关
核苷酸合成抑制剂
硫唑嘌呤 (Aza) 霉酚酸酯（MMF） 咪唑立宾(mizoribine) 来氟米特（LEF）
米特、咪唑立宾、抗CD25单克隆抗体、 抗IFN单克隆抗体 2000年 FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依维莫司
……
常用免疫抑制剂的分类
非生物性制剂
1. Immunophilin 结合类
a) Calcineurin 抑制剂: CsA、FK506
b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物