1 华法林的药物代谢 华法林在体内是被不同的 CYP 同工酶通过羧基化而代谢
成非活性产物的。临床上所用的华法林制剂为消旋混合物，为 S-华法林对映体和 R-华法林对映体混合物。不同类型的华法 林对 映 体 代 谢 酶、代 谢 产 物 也 不 同。 S-华 法 林 对 映 体 经
基金项目： 云南省科技厅-昆明医学院联合专项资金项目（ 2009CD164） 通讯作者： 田陆云（ 1956-） ，女，硕士生导师，主任医师，主要从事老年医
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中国老年学杂志 2012 年 5 月第 32 卷
CYP2C9* 4，CYP2C9 * 5，CYP2C9 * 6 以及 CYP2C9 * 11 等在 人群中突变频率很低，华法林剂量的影响还有待于研究〔8〕。 1. 2 CYP2C9 多 态 性 与 华 法 林 剂 量 Kamali 等〔9〕 报 道 CYP2C9 基 因 多 态 性 会 影 响 华 法 林 的 剂 量， 如 纯 合 子 （ * 1 / * 1，n = 74） 所需剂量为（ 4. 06 ± 1. 72） mg，杂合子（ * 1 / * 2，n = 30） 为（ 3. 63 ± 1. 78） mg ，杂合子 （ * 1 / * 3，n = 15） 为 （ 2. 70 ± 1. 36） mg。Sanderson 等〔10〕在 CYP2C9 与华法林多态 性的研究中指出有 20% 的病人有等位基因变异，CYP2C9 * 2 型平均日华法林剂量减少了 0. 85 mg，CYP2C9 * 3 型减少了 1. 92 mg，CYP2C9 的基因型在华法林的临床应用中有很大的意 义。中国人华法林代谢主要与 CYP2C9 * 1 和 CYP2C9 * 3 有 关，马量等〔11〕报道 CYP2C9. Leu359 基因变异与华法林并发症 的关系。报道表明 CYP2C911e. 359 Leu 359 的突变会减慢 S-华 法林的代谢，携带该突变的病人容易出现出血等并发症，此类 病人应用华法林的剂量要小。华人华法林维持剂量比印度人 低，在印度的华人，除 CYP2C9 * 3 突变体外，还发现了更多的 变异，如在 CYP2C9 启动子、外显子、内含子也发现了突变〔12〕。
2 华法林的作用机制 华法林通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶，阻止维生素 K
华法林个体化用药的研究进展
葛蓓蕾 田陆云 王 红 （ 昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650032）
〔关键词〕 华法林； 个体化； 维持剂量； VKORC1； CYP2C9 〔中图分类号〕 R92 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 10-2201-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 10. 109
1. 1 CYP2C9 多态性及等位基因的突变频率 细胞色素 P450 （ CYP450） 是参与许多内外源性物质代谢的单加氧酶，位于细 胞内质 网 膜 上，由 CYP 基 因 超 家 族 编 码。 最 大 的 家 族 是 CYP2〔4〕，目 前 已 经 分 离 出 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C10、 CYP2C17、CYP2C18 及 CYP2C19。其中 CYP2C9 基因编码的蛋 白在人肝微粒体中含量丰富，约占 CYP450 总量的 20% ，仅次 于 CYP3A，催化了约 16%〔5〕的临床常用药物。
华法林（ warfarin） 是 20 世纪 40 年代合成的香豆素类口服 抗凝血药，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜病、 瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠心病、肺栓塞和深静 脉血栓形成等〔1〕。但华法林治疗范围窄，临床疗效和不良反应 个体差异很大，剂量很难掌握，即使很小的剂量也可能会导致 出血，抗凝不足又会导致血栓的形成。因而限制了其在临床上 的应用。近年来随着分子生物学领域的快速发展，基因多态性 的研究给华法林临床个体化用药带来希望。
目前对华法林个体剂量差异相关基因的研究大致从以下 两类着手： 一类是影响药物代谢动力学，编码药物代谢酶和负 责转运的基因，如细胞色素氧化酶 P450（ CYP） 、有机阴离子转 运子等； 一类是影响药物效应动力学，编码药物作用的靶点、 血浆转运蛋白等的基因，如 VKORC1、载脂蛋白 E、γ-谷氨酰羧 化酶（ GGCX） 、微粒体环氧化物水解酶（ mEH） 等。
大量研究表明 CYP2C9 在人类存在几种等位基因突变体， 其中 最 主 要 的 有 3 种： 野 生 型 CYP2C9 * 1、CYP2C9 * 2 和 CYP2C9* 3。突变体是 CYP2C9* 2 和 CYP2C9* 3，其编码的 酶活性比野生型 CYP2C9* 1 降低了 30% 和 80%〔6〕，CYP 活性 降低的患者，华法林在体内代谢速度减慢，导致有效血药浓度 升高，进而使药物疗效增强。因此 CYP2C9 基因突变体需要华 法林剂量较低。携带这两个等位基因的个体服用华法林后需 要较长的时间才能达到稳态血药浓度，并且在使用初期出血危 险性较高。CYP2C9* 2 和 CYP2C9* 3 等位基因频率有较大的 种族差异。白种人中突变发生率高于黄种人和黑人，在白种人 中 CYP2C9* 2 型突变率在 10% 以上，意大利人达到 12. 5% ， 亚洲人中这种突变率非常低。CYP2C9 * 3 型突变在白种人中 发生率 在 7. 5% ～ 10% ，亚 洲 人 中 约 3%〔7〕。 其 他 突 变 如：
学研究。 第一作者： 葛蓓蕾（ 1986-） ，女，在读硕士，主要从事老年医学研究。
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CYP2C9 酶催化生成无活性 6-7 羟华法林； 而 R-华法林对映体 则由 CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4 酶 代 谢〔2〕。其 中 CYP3A4 将 R-华法林催化生成无 10-羟华法林，此为 R-华法林代谢的主要 成分。S-华法林其抗凝活性是 R-华法林的 3 ～ 5 倍〔3〕。由此可 以看出 CYP2C9 是影响华法林代谢的主要酶之一。