17
20
20
CH3
16
HO
11
CH3
16
CH3
19
9
CH3
19
9
3 3
O
6 6
O CH3
氢化可的松
甲基强的松龙
甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍
地塞米松
琥珀酸钠
21
20
CH2OOCCH2CH2COONa
电活性减弱
C=O OH
17
HO
11
CH3
16
CH3
19 3
9
磷酸盐
21
CH2OOP(ONa)2 C=O
抑制炎症反应过程 抑制过敏反应，介质释放 提高2受体功能
• • • • •
降低血管通透性
抑制M受体功能
早期使用全身性糖皮质激素减少 急性哮喘的住院率
资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863） 结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24)
• • •
全身性糖皮质激素

口服抗过敏药物
2008 GINA
糖皮质激素的基本结构及变异 (以甲基强的松龙为例)
21
CH2OH C=O O
17
HO
11
20 CH3 16
H
CH3
19 3 6
9
F
O
CH3
氢化可的松
提高抗炎活性 减弱水钠潴留
HO
11 21
CH2OH C=O OH
17
21
CH2OH C=O OH
HO
11
CH3
16
20
CH3
19 3 6
9
F
O
CH3
C11羟基化 －使其无需肝脏转化，
减轻肝脏负担
糖皮质激素的半衰期
中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适的选择
激素 短效 (8-12 h) 中效 (12-36 h) 长效 (36-54h) 可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 甲强龙 地塞米松 倍他米松 血浆半衰期(分) 30 90 60 200 180 100-300 100-300 生物半衰期(h) 8-12 8-12 12-36 12-36 12-36 36-54 36-54
非特异性作用
(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74 )
糖皮质激素的非基因组机制
•
•
效应产生迅速（15分） 需较大剂量产生

解释冲击剂量治疗时的临床效应 紧急：大剂量 慢性：小剂量
•
解释糖皮质激素应用


糖皮质激素的平喘药理 抑制炎症反应过程
抑制过敏反应，介质释放 提高2受体功能 降低血管通透性 抑制M受体功能
基因组机制 非基因组机制
糖皮质激素的基因组机制
GCS
• 细胞因子 • 诱导型一氧化氮 合成酶 • 环氧酶－2 (COX-2) • 磷脂酶 A2 • NK2-受体 • 内皮素-1 • • • • 脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶
皮质激素受体
mRNA
热休克蛋白90
X
nGRE +GRE GRE:糖皮质激素 反应元件
O
6
20
CH3
亲脂性增加
HO
11
CH3
16 17
OH
CH3
9
甲基强的松龙
19 3
F
O
6
对HPA轴抑制 肌肉毒性
甲强龙迅速穿透细胞膜； 迅速到达靶器官
地塞米松
甲强龙
21
CH2OH C=O OH
17
C1=C2双键－增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 －迅速起效， 糖皮质激素活性增加 C9未氟化 －HPA轴抑制弱 肌肉毒性少
内容提要 • 糖皮质激素的作用机制、治疗作用
• 全身性糖皮质激素的分类 • 临床应用
哮喘的治疗药物
缓解药物
•
控制药物

速效吸入型2受体激 动剂 口服速效2受体激动 剂 抗胆碱能药物 茶碱
吸入型糖皮质激素
吸入长效2激动剂
色甘酸钠和奈多罗米钠 白三烯调节剂
•


茶碱
全身性糖皮质激素 抗IgE药物
核膜
激素反应靶基因
糖皮质激素的基因组机制
•
•
激素胞内受体 核内 影响基 因转录 蛋白合成、激活或抑 制 特点： 起效慢 作用消减慢 小剂量即可引起
糖皮质激素的非基因组机制
分类 分子效应 细胞效应
特异作用
与胞浆GR结合 cPLA2细胞凋亡， 与膜GR结合 改变IP3，蛋白激酶C， 与其他受体结合 cAMP ，MAPK 溶于胞膜中 膜理化特性和膜相关蛋 白活性变化
全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率
资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。 结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195 (25)
•
• • • • •
其它
炎症细胞
数量 （凋亡）
结构细胞
上皮细胞 细胞因子介质
嗜酸性细胞 。 。 。 。 。
Ｔ-淋巴细胞
细胞因子
内皮细胞
渗漏
糖皮质激素
数量 肥大细胞
气道平滑肌
２受体
细胞因子
数量
巨噬细胞
腺体
腺体分泌
树突状细胞
成纤维细胞
生长因子
糖皮质激素平喘的的药理学作用
全身性糖皮质激素应用
全身性糖皮质激素应用的必要性 • 理论依据：
－急性发作期：全身性＋气道炎症 －全身激素：起效迅速
全身性糖皮质激素 在哮喘急性发作中的作用
• 2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应 该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级）
– – – – 有助于控制哮喘症状的进一步恶化 有助于减少急诊就诊和住院率 有助于预防早期复发 有助于减少并发症
人民卫生出版社《药理学》第五版 P.289
常见糖皮质激素的比较 • 抗炎活性 • 受体亲和力及起效时间 • 对HPA轴的抑制强度 • 水钠潴留作用
糖皮质激素抗炎作用比较
糖皮质激素
氢化可的松 强的松
抗炎强度
1 4
等效剂量
20 5
强的松龙
甲强龙 氟羟强的松龙 倍他米松 地塞米松
Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.
内容提要
• 糖皮质激素的作用机制、治疗作用 • 全身激素作用机制的新认识