一、我们在实验中估算一种药物或化合物得使用剂量得时候,差不多就是来源于两条途径:一种方法为查文献,参考别人使用得剂量。
有时有现成得,可直接用。
有时没有我们所用动物得剂量,但有其它实验动物得。
也有得就是有临床用量得,但没有实验动物得。
这样,我们就得进行换算。
另一种方法就就是根据自己或文献上有关急性毒性得数据来进行估算,以期采用合适得剂量。
二．不同动物给药剂量得换算:1.折算系数法:A.根据徐叔云教授主编得《药理实验方法学》中人与动物体表面积比值剂量表。
对此表说明:a、此表所得到得比值就是根据体表面积计算出来。
b、所有得比值都就是根据点对点得关系计算出来得,即质量完全按照蓝色数字计算出来得,如果质量有所改变时,对比值将会造成一定得偏差。
c、表中数据得值=横栏动物得重量*给药剂量/竖栏动物得重量*给药剂量。
d、给药剂量一般用mg/kg为单位,对于临床给药剂量有时单位为每天服用Xmg,要进行单位转换。
如:质量为70kg得人每天服用50mg药物,应该如下转化:50mg/70kg= 0、7mg/kgB、根据上表进行剂量换算得方法:如:人得临床剂量为Xmg/kg,换算成大鼠得剂量:大鼠得剂量＝X mg/kg×70kg×0、018/200g＝X mg/kg×70kg×0、018/0、2kg＝6、3 X mg/kg、S20jLybC、以上述方法类推可得到其她动物与人得剂量换算关系,如下表:D、2.体表面积法:原理:根据能量代谢原理,人与动物得向外界释放得能量与体表面基本成正比得关系。
很多研究指出:基础代谢率、热卡、肝肾功能、血药浓度、血药浓度_时间曲线得曲线下面积(AUC)、肌酐(Cr)、Cr清除率、血液循环等都与体表面积基本成正比,因此按照动物体表面积计算药物剂量比体重更为合理。
B.转换得公式为:a动物得体表面积/b动物得体表面积=a动物得给药剂量/b动物得给药剂量。
如:C.体表面积=体型系数*体重2/3、各动物得得体型系数如下表:(认为可能根据一定得经验数据总结出来)D、计算举例:体重为70kg人得临床剂量为Xmg/kg,换算成200g大鼠得剂量:人得体表面积为:＝0、1×(70)2/3=1、722大鼠得体表面积＝0、09×(0、2)2/3=0、0306体表面积比(大鼠／人)＝0、0306/1、722=0、0177~~=0、018(折算系数值就就是用此种方法计算出来得)200g大鼠得给药剂量=70kg*X*0、018/200g=6、3Xmg/kg3.两种方法得比较:A.从结果得准确程度来说:应用体表面积法计算更加得准确。
从计算结果得方便程度来说,应用折算系数法更加方便。
其实从上面得计算结果可以瞧出,折算系数也就是按照体表面积计算而来,只就是它应用了一个规定得质量值。
当动物得质量发生变化时,用折算系数法得到得值与体表面积法就有一定得误差。
C.两种计算方法过程:如:以大鼠为例。
设人得剂量为X mg/kg,体重70kg、大鼠体重为150g时:按折算系数算:大鼠得剂量＝ 6、3 X mg/kg150g大鼠得总给药量为:0、15＊6、3 X mg/kg＝0、945X mg按体表面积计算:大鼠得体表面积＝0、09＊(0、15)2/3=0、02525人得体表面积＝1、722体表面积比(大鼠／人)＝0、02525／1、722=0、01466150g大鼠得总给药量为:X mg/kg＊70＊0、01466=1、0262 X mg D、将折算系数法计算得到得剂量与体表面积得到得剂量相比较可得:当大鼠体重在170~230g范围内,按折算系数计算剂量得相对误差在5%以内;当大鼠体重在150~260g范围内,按折算系数计算剂量得相对误差在10%以内; 当大鼠体重在120~300g范围内,按折算系数计算剂量得相对误差在15%以内; 当大鼠体重在100~340g范围内,按折算系数计算剂量得相对误差在20%以内。
我们大多数情况下,大鼠在实验期间得体重在180~250g。
这样,我们按折算系数算出来得剂量,其相对误差不会超过10%、基本上能接受。
如果比较均匀,在180~220g,则相对误差在5%以内。
这就是完全可以接受得。
故在以后做药代实验选择动物时一般选择200g左右为好。
4、小结从以上得结果可以瞧出,由于在实验过程中,药物得溶解,给量准确性问题,误差在10%以内就是完全可以接受得。
故可以放心得使用折算系数法进行计算给药剂量得换算。
由于人得重量平均值达到70KG。
选择在60kg更为合适一些。
将折算系数表按人60KG折算后得到下表:不同实验动物与人得等效剂量比值(注:剂量按mg/kg算)动物小鼠大鼠豚鼠兔猫猴狗剂量比值(60kg) 8、65 5、98 5、15 3、11 2、59 0、998 1、78 剂量比值(55kg) 8、1 5、61 4、82 2、91 2、43 0、93 1、66二．不同给药途径之间得剂量换算:原理:应用绝对生物利用度=药物吸收量/静脉给药量。
在进行换算时,通常以静脉为参照,比较其她给药途径占静脉得几分之几来衡量。
2、有药理书上表示如下:以口服量为100时:皮下注射量为30～50,肌肉注射量为20～30,静脉注射量为25。
3.不同给药途径换算表(根据实际经验换算):说明:给药剂量可参照此表进行换算,但由于不同药物得生物利用度不同,有得口服吸收达80%左右,有得极低,此表只就是取了一个平均值,导致有时按此表进行换算后得不到相差不多得结果。
故给药剂量最好以实验数据为标准。
三、局部给药时剂量得换算:1.有时候,我们做得虽然就是在体实验,却就是局部给药2、A、如果只就是瞧药物在局部得作用(如:烧伤),就与人体用相同得剂量。
即用于人体多少面积涂多少药,动物也就是多少面积涂多少药。
不过,要注意一点,这就是我们设想实验动物对此药敏感程度与人相同得情况下。
B、如果就是瞧药物透皮吸收,也就就是说,把皮肤只当作一个给药途径,最终在体内发挥作用。
由于此过程实际上就相当于体内给药了,仍然按前面所述得等效剂量给药。
四．LD50与药效学剂量得换算:A.对于一个全新得化合物,涉及药效学剂量得思路一般就是先做出LD50,或最大耐受剂量(MTD)。
B、选择药效学得剂量:一般药理书上选择LD50得1/10,1/20,1/30得剂量作为药效学得高、中、低剂量。
C、上述得选择有一个预试得过程,需要根据实验不断地调整剂量,有一作者得想法:a.药物得疗效跟毒性都就是相互得,一般选择药物得LD5(引起动物5%死亡)作为最高有效剂量。
b.药物LD5,LD1与LD50之间得关系:LD5s=0、05/0、95X LDs50=1/19X LDs50LD1s =1/99X LDs50如果S=1, 则LD5大约为LD50得1/20; LD1则为LD50得1/100、如果S=2, 则LD5大约为LD50得0、229; LD1则为LD50得0、1、如果S=3, 则LD5大约为LD50得0、378; LD1则为LD50得0、219、如果S=4, 则LD5大约为LD50得0、479; LD1则为LD50得0、317、如果S=5, 则LD5大约为LD50得0、555; LD1则为LD50得0、399、如果S=6, 则LD5大约为LD50得0、612; LD1则为LD50得0、464、c、一般药效学得实验动物得死亡率不要超过5%,最好不要超过1%; S就是决定药效随血药浓度增加而变化得趋势得程度得参数,有些药物得S值大于2,这样算出得LD值会更接近于LD50、d、从保守估计,应用LD1,取S值为1,得到给药量为LD50得1/100、对于S值大得药物有时药量可达到LD50得1／10,甚至1／5,这些就是需要我们去摸索得。
因为,毕竟毒理反应与药理效应得机理可能不同,其量－效关系得变化规律可能不一样。
我们通常给得剂量大概就是LD50得1／50～1／20之间。
D、对于中草药而言,可能很多时候测不到LD50,而就是用最大耐受量来表示。
以MTD得1／2或1／3作为药效学得给药剂量,在实践中观察效果。
附:LD5与LD50之间换算关系:1、药理效应跟剂量(或药物浓度)之间存在一定得关系。
这种关系不就是完全地成比例,可能就是效应与浓度得对数成比例,也可能效应与浓度得对数亦不成比例,而就是表现出一种这样得规律:浓度较小时,增加浓度药效增加不很明显;浓度中等时,增加浓度药效有较明显地增加;浓度较大时,增加浓度药效增加又不太明显;直到出现最大效应。
这就就是所谓得“量－效关系”或“浓度－效应关系”。
2.这种量效关系用公式(A、V、Hill提出)表示为:式中,Emax表示药物得最大效应;EC50表示达到50％得Emax时得药物得浓度;C表示药物得浓度;上标S就是表示浓度－效应关系曲线形状得参数。
3、毒理效应可以瞧作就是一种特殊得药理效应。
因此,我们将这一公式移植到急毒实验中来进行一些应用。
对于一定大小得动物而言,一定得剂量与一定得血药浓度基本上成正比得。
所以,我们就以剂量来代替浓度进行计算。
上式中,以LD50代替EC50,以LD代替C,则得:式中:Emax就就是死亡率为100％时得效应。
相应地,LD5则为死亡率为5％时得效应;LD1则为死亡率为1％时得效应;LD50则为死亡率为50％时得效应。
4.LD5与LD50之间得关系:E5 =0、05Emax=Emax、LD5s/LDs50+ LD5s得:0、05= LD5s/LDs50+ LD5s化简,得:LD5s=0、05/0、95X LDs50=1/19 LDs50同样地, LD1s =1/99X LDs50过程不就是很了解。
小结:1.一个新得化学物质,首先测定出LD50,然后确定出药效剂量,得出药物得较优给药剂量。
根据换算剂量先做动物实验瞧瞧结果如何,以某种药效为指标,得出剂量得优化,根据等效剂量换算得到给人得剂量。
3.做该药得体内药代过程,给出药物得经时过程,参数,得出药物得起效原因,在体内得消除过程,设计给药方案。
不同给药途径之间得剂量换算应用绝对生物利用度=药物吸收量/静脉给药量得原理进行换算。
根据实际经验换算得Tab、Tab、表不同给药途径之间剂量换算估计值简表给药途径静脉口服皮下注射肌肉注射腹腔注射生物利用度估计全部进入血循环,无吸收过程25~30% 40~50%左右80%左右80~85%与静脉得剂量之比--- 3、3~4倍2~2、5倍左右1、25倍左右1、18~1、25倍与口服得剂量之比0、25~0、33 --- 0、5~0、6 0、32~0、4 0、3~0、35 各常用实验动物折算系数得验证如下(人70kg)小鼠体型系数0、06标准体重20g=0、02kg小鼠得折算系数＝0、00253大鼠体型系数0、09 标准体重200g=0、2kg大鼠得折算系数＝0、018豚鼠体型系数0、099 标准体重400g=0、4kg豚鼠得折算系数＝0、031兔体型系数0、093 标准体重1、5kg兔得折算系数＝0、12201、723猫体型系数0、082 标准体重2、0kg猫得折算系数＝0、076狗体型系数0、104 标准体重12kg狗得折算系数＝0、54961、723猴体型系数0、111 标准体重4、0kg猴得折算系数＝0、163动物口服给药剂量 Y=70(kg)·X人口服剂量(mg/Kg)·K(折算系数)÷M动物(Kg)２. 这种换算关系得前提就是各种动物对某药得敏感程度就是一样得,在上述得折算关系中,我们就是没有考虑到种属差异得,我们理想地认为,对任何药物,各种动物与人得敏感程度就是完全一样得,这就是我们折算等效剂量得一个重要得前提,例如犬无汗腺,对发汗药不敏感,而对流涎药比较敏感,大鼠无胆囊,对利胆药及有明显肝肠循环得药物与其她动物差别较大,鼠与兔对催吐药不敏感,而犬猫则较为敏感,吗啡对一般动物有抑制作用,但却对猫引起兴奋,抗凝血药对小鼠特别敏感。