・专家讲座・哮喘的新概念和免疫学研究进展李明华 山东省青岛市中西医结合医院 青岛266000 近十年来随着分子生物学的迅速发展,在哮喘病的病因学、遗传学、流行病学、免疫学、发病机理、病理生理学、诊断方法、预防、抗哮喘药物的药理学、新型抗哮喘药物的开发、吸入方法、物理治疗、心理学治疗、生活质量、哮喘病教育、哮喘病与过敏性鼻炎的关系、特殊性哮喘、计算机对哮喘病的管理和哮喘动物实验等方面的研究有了许多新的进展。
现将有关哮喘的一些新概念及免疫研究进展加以论述。
1 哮喘病的新概念近年来哮喘病学的重大进展是认识到无论任何严重程度、任何类型的哮喘病的基本病理改变均是一种气道变应性炎症,这种气道炎症是引起哮喘病人气道高反应性、气道通气障碍、临床症状和疾病慢性化的关键。
气道炎症机制的提出使哮喘的诊断、治疗和预防等临床发生了很大的变化,提出了许多新的理论和观点,并由此提出了以下新的概念。
1.1 气道炎症和气道重塑 无论任何严重程度、任何类型哮喘病的基本病理变化均是一种气道炎症性改变。
这种非特异性气道炎症是引起哮喘病人气道高反应性、气道通气障碍、临床症状和哮喘病慢性化的关键因素,在哮喘病的发病机制中,比气道平滑肌痉挛更为重要。
研究证实,所有哮喘病患者的大、中、小气道均存在着不同程度的炎症,属变应性炎症(A llergric inflamm ati on),认为所有类型的哮喘病均与IgE有关,推测所有哮喘病患者的气道炎症均可能是变应性的。
长期的气道炎症可导致气道重塑(A irw ayrc2 m odelin s),包括气道平滑肌细胞的增生、气道平滑肌表现型的转变、气道基底膜增厚、腺体增生、炎症对气道粘膜的破坏和上皮脱落导致的上皮下纤维化增殖、胶原沉积等均可以引起气道管壁的增厚,使管腔直径变小,从而导致气道的重塑和重建。
许多细胞因子(特别是生长因子)和基因表达参与了气道重塑的调节,气道的重塑和重建是导致哮喘慢性化的主要原因。
1.2 细胞因子已成为哮喘病治疗的重要免疫靶 随着对哮喘病免疫药理学的研究进展,近年来已经推出了许多新的用于抗变应性炎症的免疫调节药物。
如1999年问世的抗IgE单抗、2000年问世的抗R an tes单抗等,抗Eo tax in单抗也将于2003年在英国上市。
这些细胞因子调节均在防治变态反应和哮喘病方面取得了较好的临床疗效。
同时发现许多重要的哮喘病免疫治疗靶目标。
①细胞因子(Cy2 tok ines):主要参与哮喘病发病机制早期阶段的调节,最为重要的是I L23、I L24、I L25、I L26、I L213、I L2 8、I L216和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子;I L24、I L2 13参与IgE合成调节;I L23是一种强力的肥大细胞增殖因子;I L25是一种重要的嗜酸性细胞分化因子和B细胞生长因子;I L26是一种强力的B细胞分化和刺激因子;I L28是一种重要的炎性细胞趋化因子;I L216是一种重要的淋巴细胞趋化因子。
其他细胞因子包括炎症前细胞因子:如肿瘤坏死因子2Α、I L21Β、I L26和I L218等。
它们作用于炎症发生的较早阶段,因而可能有更广泛的生物学活性。
阻断这些细胞因子的活性将是哮喘病治疗的重要靶目标。
②粘附分子(A dhesi on m o lecu lcs):细胞间粘附分子(I CAM)21、2、3,血管2细胞间粘附分子(V CAM)21等10余种粘附分子,参与炎性细胞的粘附和跨内皮运动。
③趋化因子(Chem ok ines):包括Α2趋化因子家族、Β2趋化因子家族和Χ2趋化因子家族的数十种趋化因子参与哮喘病的炎性细胞在气道内的趋化和聚集。
④生长因子(Grow th facto r):包括T细胞生长因子21、2,内皮素等,参与气道的重塑。
⑤细胞表面分子:多数细胞表面分子属于具有高度发展潜力的一类免疫治疗靶目标,包括CD4、复合刺激分子T1、CD28和CHLA24。
T h2特异性趋化因子受体——CCR8和CCR4属于高度或中度发展潜力,假设这些T h2特异性整合素可能被阻断,则可以预防T h2细胞趋化至肺和气道。
阻断I L24RΧ也是具有中度发展潜力的治疗哮喘病的方法,但可能诱发免疫抑制。
几种细胞传递信号包括N F2ϑB、JA K3和JA K1等,虽然是哮喘病发病机制必需环节,但也能广泛作用于与哮喘病治疗并不相关的信息通道。
然而酪氨酸激酶IT K和转录因子STA T6、BCL6和GA TA3对T h2细胞更具有特异性,是更重要的免疫治疗靶目标,见表1。
表1 细胞因子在哮喘发病中的作用哮喘的病理过程参与的细胞因子作 用IgE的调节I L24、I L213促进IgE的合成I L22、I L25、I L26协助IgE的合成IFN2Χ、I L212抑制IgE的合成、抑制T h2分化I L212、I L218增强Χ2干扰素产生和T h1分化嗜酸性粒细胞增多I L23、I L25、G M2CSF增强嗜酸性粒细胞的分化、活性和延长嗜酸性粒细胞的寿命肥大细胞增殖激活I L23、I L29、I L210促进肥大细胞的增殖CTA P2 、NA P22、M CP21、RAN IES促进组胺的释放和细胞趋化作用气道炎症IFN2Χ、TN F、I L21、I L24、I L213粘附分子的诱生G M2CSF、TN F、I L21、I L23、I L25激活嗜酸性粒细胞IFN2Χ、G M2CSF、TN F、I L21、I L24激活巨噬细胞R antes Eo taxin、M CP22、M IP21Α嗜酸性粒细胞的趋化和聚集 已有许多研究证实,T h2细胞可以优先表达CCR3、CCR4、CCR8,而T h1细胞则表达CCR5和CX2CR3。
研究表明,CCR4、CCR8可能成为治疗哮喘病的重要靶基因。
此外,已知CCR3是Eo tax in的受体,在Eo tax in的诱导下,T h2细胞、Eo s和嗜碱细胞表达CCR3,促进气道炎性细胞的趋化和聚集。
证实哮喘患者气道组织中CCR3的表达增加,而CCR3拮抗剂则可以抑制哮喘病患者气道中嗜酸细胞浸润和脱颗粒。
所以CCR3也可能成为哮喘病免疫治疗的另一个靶基因。
对哮喘病治疗有利的细胞因子主要包括IFN2Χ、IFN2Β、I L210等。
1.3 多种炎性细胞和多种炎性介质参与了哮喘病的调节 目前已证实T淋巴细胞及其亚群、B淋巴细胞及其亚群、嗜碱 肥大细胞、嗜酸细胞、单核 巨噬细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等参与了哮喘病气道炎症的调节。
如T h2细胞可以释放I L24、I L25、I L23和I L213等细胞因子;肥大细胞可以释放组胺、白细胞三烯、血小板激活因子、前列腺素类、腺苷、内皮素、缓激肽、蛋白酶、补体和一氧化氮等炎性介质;嗜酸细胞可以释放主要碱性蛋白(M B P)、阳离子蛋白(ECP)等数种气道上皮毒性蛋白,同时也可释放组胺、血小板激活因子、白细胞三烯类等炎性介质,参与了支气管哮喘的发病调节。
血管内皮细胞是气道炎性细胞粘附过程的主要细胞,而成纤维细胞则参与了气道重塑的调节。
1.4 迟发相哮喘反应是研究哮喘病人慢性气道炎症的重要时相 在特异性支气管激发试验中可出现速发相和迟发相哮喘反应。
速发相哮喘反应是指吸入变应原后数分钟至数十分钟出现的支气管收缩反应,与临床上的哮喘急性发作非常相似,多数作者认为速发相反应可作为研究哮喘急性发作期的实验模型。
迟发相哮喘反应(L ate2p haseasthm atic respon s2 es)是指特异性支气管激发试验中吸入变应原后数小时至24小时左右出现的与IgE有关的哮喘反应。
由于迟发相反应中出现气道炎症反应,并与哮喘病的慢性炎症相似,故在研究哮喘病的气道慢性炎症时,迟发相反应比速发相反应更为重要。
由于绝大多数哮喘病人的气道炎症呈慢性过程,故许多作者认为迟发相反应是研究哮喘病气道炎症的重点。
1.5 气道高反应性是哮喘病的主要特征 气道高反应性通常是指气道对非特异性支气管激发试验呈过度的高反应性(包括吸入乙酰甲胆碱、组胺、高渗盐水、蒸馏水和冷干空气等),既是支气管哮喘的主要特征,也是哮喘病的主要诊断指标。
通过气道反应性的高低还可以评价气道炎症的程度、预测哮喘病的预后和用于哮喘病的流行病学调查。
1.6 抗炎治疗应是哮喘病的首要治疗原则 由于确立了哮喘病是由气道炎症引起的新概念,从而进一步确立了抗炎治疗应是哮喘病的第一线治疗。
大多数哮喘专家认为,抗炎药物应采取早期、主动、联合用药和长期使用的原则,当然实施这个原则的前提是尽量避免或减少药物的副作用。
1.7 吸入疗法成为治疗哮喘病的主要给药方式 采用吸入疗法治疗哮喘病具有用药剂量少、见效快、使用方便和副作用少等优点,所以已成为防治哮喘病的主要给药方式,尤其是糖皮质激素吸入疗法已成为近年来防治哮喘病研究中最引人注目的进展,该疗法大大减少了糖皮质激素治疗支气管哮喘的副作用。
吸入Β22受体激动剂也被推荐为缓解哮喘急性发作的首选给药方式。
1.8 预防和教育是目前哮喘病防治中的重要环节 现代医学已经充分认识到日常生活环境中的变应原,如花粉、尘螨、霉菌和非变应性因素(如油漆、油烟和杀虫剂等)是引起哮喘病发作的主要原因。
因此通过环境控制的方法消除病人周围各种诱发哮喘发作的因素显得愈发重要。
同时认识到单纯依靠医院和医生进行哮喘的防治是不完善的,很难做到早期诊断、早期预防和早期治疗,就诊途中和候诊时间往往错过了早期处理的最佳时机。
因此应采用各种宣传教育手段,让病人掌握一些基本的自我诊断、自我防治的方法,使病人能在早期及时采取有效措施预防发作。
1.9 生命质量成为评价哮喘病情和制定治疗方案的重要指标之一 现代医学模式已从生物模式转变为生物2心理2社会模式,研究的对象不仅是疾病,而且包括患者本人。
生命应包括生命维持时间(寿命)和生命活动的水平(质量)两方面,对哮喘病人而言,哮喘病则是影响生命质量的重要因素。
其生命质量与哮喘发作的严重程度、平喘药物的副作用,哮喘对心理功能、社会活动、日常生活和运动水平的影响,肺功能的损害程度,气道反应性的高低有关。
哮喘病人的生命质量测评可用于评估病情轻重和预后的好坏,还可帮助医生权衡吸入糖皮质激素、支气管扩张剂等各种疗法的利弊,更好地制定治疗方案。
1.10 中西医结合治疗成为我国防治哮喘病的特色 在目前西医治疗哮喘病疗效尚不太理想的情况下,中西医结合可以汲取西医和中医所长,借鉴中医治疗哮喘病几千年的经验,取其精华与现代医学最新的研究成果和手段,有机结合起来,以发现更好的药物或取得更好的临床疗效。
如麻黄素就是在50年代由我国中药麻黄中提取的有效成份。
此后在其基本结构的基础上衍生了许多Β22激动剂。