氯离子通道异常引发的肌强直（一）【摘要】细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生理活动的基础。
钠、钾离子通道在肌肉收缩中的作用一直受人关注。
最近的研究表明，氯离子通道在肌肉收缩中也占有很重要的地位，甚至比钠、钾通道更具有决定性的意义。
【关键词】肌强直；CLC突变骨骼肌的收缩的整个生理过程是以膜的电位变化为特征的兴奋过程和以肌丝滑动为基础的收缩过程，不同的离子通道共同完成这一过程（兴奋-收缩偶联）。
肌强直是因为离子通道的功能异常而导致的一种疾病。
它的特征是突发自主收缩后肌肉松弛延缓。
这是因为离子通道的功能障碍影响了细胞膜的静息电位，从而使骨骼肌纤维浆膜过度兴奋，造成了动作电位的重复产生。
由两种基因独立编码的电压门控氯离子通道和钠离子通道的突变是形成单纯遗传性肌强直的基础。
氯离子通道和钠离子通道对细胞膜的作用是相反的：氯离子通道主要是抑制细胞膜的兴奋，稳定静息电位，而钠离子通道主要是兴奋细胞膜，使之产生动作电位〔1〕。
事实上，肌强直的诱发原因是多样的：一方面可以是氯离子通道失去性功能突变降低了氯离子的电导；另一方面，也可以是钠离子通道获得性功能突变导致的多余的离子通道的开放。
本文仅就氯离子通道异常所引发的肌强直做一总结论述。
1 CLC氯通道氯离子在体内含量极为丰富多种细胞存在氯离子浓度梯度。
CLC是氯通道家族的一大类，Mw约75〜110kU,均有12个跨膜区和相同的离子选择顺序（CI->Br->l-）及较低的单位电导值。
CLC基因存在于几乎所有的生物体中，在哺乳动物中发现了9种CLC同源体。
根据它们简单的序列将CLC通道分成三组，其中CLC-0 CLC-1、CLC-Ka和CLC-Kb属于细胞跨膜通道，其他两组可能构成细胞膜内的通道〔2〕。
氯离子通道在功能和结构上与其他离子通道有很大不同，它独一无二的结构特征是双筒型构造〔3〕，CLC可能是由两种完全相同但是相互独立的protopore构成，它们能在开放一段时间后不约而同的关闭。
最近的克隆CLC实验证明，这种双筒构造实际上是同源蛋白的两种形态的分化传导通路〔4〕。
相比而言，钠通道是一种蛋白四聚体，四个亚单位沿中央的孔道对称分布，其中每个亚单位在其中行使相同的功能，通道直接垂直于细胞膜表面。
而氯离子通道没有这种对称性，既不垂直于膜也不弯曲于膜内。
一种更远的关于不对称的推测是一些在空间上相互接近但是在蛋白质一级结构上相隔甚远的区域构成了孔道。
这种特殊的构造决定了它在细胞活动中的特殊地位和作用。
CLC g离子通道和其他常规通道的不同点是在通透和门控上的相互影响。
阴离子的通透需要通道的开放，这个通透过程又反馈性的调节通道的开放〔5〕。
2氯离子通道与相关疾病2.1肌强直较多见的氯离子通道肌强直症有显性和隐性之分。
显性先天性肌强直又称Thomsen病或Thomsen性肌强直症。
Thomsen本人就患有这种疾病并于1876年对它进行了详细的描述〔6〕。
隐性先天性肌强直又称Becker型肌强直。
这两种肌强直症的明显特征是儿童期多发。
其中，隐性先天性肌强直发病率要比显性先天性肌强直高，发病比例在23000: 1到50000: 1之间〔7〕。
2.2氯离子通道与肌强直2.2.1 CLC-1突变造成肌强直的一个原因是基因突变。
在相关的动物实验中，Shirley Bryant 在它的早期研究中，通过对显性肌强直山羊模型的研究证实显性肌强直的根本诱因是骨骼肌细胞氯离子通道导电性的减弱，人类的隐性肌强直症也被证明是由此原因引起的。
而隐性肌强直小鼠试验则进一步证明了CLC-1基因突变与此症状有关〔8〕。
相对较普通人群的变异情况而言，这类普通变异没有表现出频繁地激活某种机制的能力。
在研究过程中，越来越多的隐性突变被发现，它们几乎遍布于蛋白中。
而事实上，错义突变和粘联突变在半数的蛋白编码中都存在（并不一定是功能蛋白）。
这证明了突变基因数达50% 以上并不足以引发肌强直〔9〕。
在实验中，小鼠50%勺正常基因就足以补偿整体功能水平上的缺失。
药物诱发肌肉氯通道50%^变亦不能引发肌强直。
这表明在肌强直预防发病方面尚有很大的研究空间〔10〕。
2.2.2突变部位研究表明一些基因突变能在某些部位上强行改变异源突变体通道的性质，这些变异主要作用于双筒结构和亚单位上。
但这一假说很难直接用实验论证，因为CLC-1只有一个信号传递渠道〔11〕，然而已有证据证明它在膜上的作用与假说相一致。
还有一些变异是同时具备此类性质的，这在家族遗传病和隐性性状中都被发现过。
同时也发现这些变异通道的动作电位起伏不是很大，而且也不仅仅是特定的通道作用产生的。
由于氯通道的双筒结构蛋白几乎完全相互独立（人们认为二者中一方的变化不会在综合征中引发明显的效应），这种机制对于单节的钠通道则是不可能的。
应该明确的是，这些因素不是钠通道突变引发肌强直的证据。
一些隐性突变所显示的另一种表型是电压依赖性的改变，是离子通道变成较强的内在校正系统。
类似的现象在CLC-0和CLC-1构造功能引发机制的研究中也被观察到。
这表明，这类变化是由一些相关的通道参数的改变引起的。
CLC-1基因突变引起的通道功能的全部丧失，通道电压依赖性改变或单通道电导的减小均会导致常染色体隐性遗传肌强直疾病。
但显性遗传性肌强直可能是由于通道蛋白的显性蛋白的显性失活引起。
几乎所有的显性突变体都会引起通道电压的依赖性大幅度的向正的方向移动，使得CLC-1不再对动作电位的负极化有贡献。
共同表达突变体和野生性基因会导致一种异聚体通道并有电压依赖性的正方向移动，这种电压依赖性的改变与突变体的种类有关〔12〕。
3肌强直的治疗氯离子通道型肌强直主要是由CLC-1功能异常引起的。
若是隐性突变，其功能只是部分减少，尚有残缺的功能，这样就可进行直接的处理试验。
如M485V突变就降低了信号通道的传导系数；此外一些药物可增大通道开放的几率，并增强骨骼肌细胞对氯离子的通透性，终止其超兴奋状态。
有实验证明CPP和ALS09A可能是离子通道开放阻断剂。
药理学试验同样目的在于增强肌肉对氯离子的非特异性通透性，但目前还没有找到合适的试剂。
在临床中，很多患者可在没有药物辅助治疗的情况下病情好转。
试验中美西律等其他相关药物可通过对电压依赖性钠通道进行抑制，可小度补偿性提高肌纤维的兴奋性。
4展望目前对于CLC家族与肌强直关系的研究并不是很完全，甚至对CLC本身的研究也不是很彻底。
临床上的一些治疗方案也仅是从钠钾离子通道入手。
希望我们以后能更进一步的揭示出氯离子通道与肌强直的关系，从而在基因、蛋白水平上寻求更好的治疗途径。
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