盐酸
25
加替沙星
工艺过程
(八)加替沙星粗品的制备 蒸馏水
反应罐
加替沙星 盐酸盐
微热使溶解 加活性炭
加替沙星 粗品
搅拌30min/过滤
加10% NaOH
室温结
晶4h以
甩干 过滤 上
烘干 水洗
26
加替沙星
工艺过程
(九)加替沙星的精制
无水乙醇 活性炭
搅拌
反应罐
加热80℃ 回流30min
压滤、结晶 甩滤、烘干
6
加替沙星
概述
7
加替沙星
工艺原理
123456789 酰缩 脱缩 氨 环 硼缩 水 化合 羧合 化 合 酯哌 解
化 以3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料的 路线，起始原料易得，费用较低廉，产生的废 弃物少，操作简单，收率高。
8
加替沙星
工艺原理
(1) 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯的制备
SOCl2
酰化反应
9
加替沙星
工艺原理
(2) 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯 的制备
Mg/C2H5OH CH2(COOC2H5)2
乙氧镁基 丙二酸二乙酯
缩合反应
10
加替沙星
工艺原理
(3) 3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰醋酸乙酯 （醋酸酯）的制备
TsOH
脱羧反应
11
加替沙星
工艺原理
(4) 2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧 基丙烯酸乙酯的制备
CH(OC2H5)3 (CH3CO)2O
缩合反应
12
加替沙星
工艺原理
(5) 2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-环丙 氨基丙烯酸乙酯（丙胺酯）的制备
氨化反应
13
加替沙星
(6) 环合酯的制备
工艺原理
K2CO3 DMF
19
加替沙星
工艺过程
(二)3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰丙 二酸二乙酯的制备(2)
乙氧镁基 丙二酸 二乙酯
滴加上步产物 甲氧酰氯与甲 苯混合液
0℃搅拌 30min
加硫酸搅拌 收集甲苯层
水层以甲 苯提取
甲苯层用 水洗两次
减压蒸 除甲苯
油状物
20
加替沙星
工艺过程
(三)3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰醋酸 乙酯（醋酸酯）的制备
诺氟沙星（第二代） 环丙沙星（第氧氟沙星（第三代）
* 加替沙星（第四代）
氧氟沙星: 左旋体比右旋体抗菌活性强8-128倍。 加替沙星: 两个异构体抗菌活性基本相似。
4
加替沙星
概述
*
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-（3-甲 基-1-哌嗪基）-4-氧-3-喹啉羧酸
升温至80℃ 温30min
加环合酯
滴加醋酐控 降温至80℃ 升温至110℃
温110℃以下
保温2h
硼酯
水洗 干燥
降温 过滤
24
加替沙星
工艺过程
(七)加替沙星盐酸盐的制备
乙腈 2-甲基哌嗪
反应罐 上步硼酯
20℃搅拌12h 加10%NaOH溶液
减压蒸除溶剂 90℃加热1h 加活 性炭
加替沙星 冷至室温 过滤 脱色 盐酸盐 结晶过滤 加浓
常压蒸馏
上步醋酸酯 丙胺酯
冷至室温
油状物
加二氯甲烷 降温
减压蒸除
10℃
二氯甲烷 加环丙胺 以下
加乙醇
搅拌4h
结晶过滤
22
加替沙星
(五)环合酯的制备 无水K2CO3 二甲基甲酰胺
150℃反应1h 结晶
反应罐
降温
过滤
上步丙胺酯
工艺过程
环合酯
23
加替沙星
工艺过程
(六)硼酯的制备
醋酸 硼酸
反应罐
于110℃保
5
加替沙星
概述
➢ 早期由日本杏林公司研制，并将许可证转让给 美国的 Bristol-Myers Squibb 及 德国的格兰 泰 Gruenenthal公司。1999年在美国上市， 2002年在中国上市，2003年国产加替沙星上市。
➢ 作用机制:
抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，从而抑 制细菌DNA的复制、转录和修复过程。
NO2
COOCH3 CH3CHOOC CH3
NO2 COOCH2CH2OCH3
H3C
N H
CH3
H3C
N H
CH3
硝苯地平（第一代） 尼莫地平（第二代）
31
苯磺酸氨氯地平
水 对甲苯磺酸
搅拌
加热回流9h 分出油层
水层以二氯 乙烷提取并 合并至油层
反应罐 上步油状物
醋酸酯
减压蒸除 二氯乙烷
NaHCO3 溶液洗
饱和食 盐水洗
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加替沙星
工艺过程
(四)2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-环 丙氨基丙烯酸乙酯（丙胺酯）的制备
醋酐 原甲酸三乙酯
缩合产物
反应罐
升温110℃ 回流5h
第九章 其他典型合成药物生产工艺
9.1 加替沙星的生产工艺 9.2 苯磺酸氨氯地平的生产工艺 9.3 奥美拉唑的生产工艺 9.4 格列吡嗪的生产工艺 9.5 伏立康唑的生产工艺
1
9.1 加替沙星的生产工艺
（一） 概述 （二） 工艺原理 （三） 工艺过程与控制 （四） 三废处理
2
加替沙星
概述
➢ 第四代氟喹诺酮类抗生素，抗菌作用强，抗菌 谱广，毒性低。
废水：主要含乙醇、二甲基甲酰胺和醋酸，浓度 较低。采用二级曝气处理工艺流程。
29
9.2 苯磺酸氨氯地平的生产工艺
（一） 概述 （二） 工艺原理与合成路线 （三） 工艺过程与控制 （四） 三废处理
30
苯磺酸氨氯地平
概述
➢ 是第三代二氢吡啶类的治疗高血压和心绞痛药 物，是钙离子通道拮抗剂。
H3COOC
环合反应
14
加替沙星
工艺原理
(7) 硼酯螯合物的制备
H3BO3 (CH3CO)2O
硼酯化反应
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加替沙星
工艺原理
(8) 7-(2-甲基哌嗪基)硼酯的制备
缩哌反应
16
加替沙星
工艺原理
(9) 加替沙星的制备
NaOH/H2O
水解反应
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加替沙星
工艺过程
(一)3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯 （甲氧酰氯）的制备
加替沙星 粗品
加替沙星 成品
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加替沙星
三废处理
1、废气处理
酰氯化反应中产生HCl和SO2气体，用碱液吸收后 送废水处理厂。
2、废渣处理
废渣为活性碳和溶剂回收后的残渣，经焚烧后去 除有机物。
28
加替沙星
三废处理
3、废液处理
有机废液：主要为回收溶剂时产生的高、低沸点 馏份以及含有机物较多的水溶液浓缩后的残渣， 含二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈和 乙醇等，数量较少。采用焚烧处理工艺流程。
3-甲氧基-2,4,5 -三氟苯甲酸
反应罐
80℃反应5h 减压蒸除SOCl2
氯化亚砜
甲苯
甲氧酰氯
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加替沙星
工艺过程
(二)3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰丙 二酸二乙酯的制备(1)
镁条 无水乙醇
滴加丙二酸
二乙酯与甲
升温至50℃ 苯混合液 控温60℃左右
反应罐
四氯化碳
乙氧镁基 丙二酸 二乙酯
保温4h,冷 却至0℃