量研究 显示 ，糖 尿病心肌 病是糖 尿病 （ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ｍ ｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｕ ｓ ，Ｄ Ｍ ） 状 态下一 组独立 的心肌 病变 。 １ ９ ８ ９年 ，Ｂ ｏ ｕ ｃ ｈ ａ ｒ ｄ等应用 超生 心 电图发现 了糖尿病 患者限制性 心肌改 变 ，左心室舒 张末容积 和 顺应 性明显减低 。随后研究证 实了糖尿 病患者存 在左心室肥大 、
是近年来 发现的一个新的转录因子 ，在心血管系统具有稳定 的表达 。Ｎ ｒ ｆ ２ 信号通路 的 目的基 因在心血 管系统疾病 发病机 制中具 有保护作用 ，然而其 具体作 用机制 尚不清楚 。研究证 实 Ｎ ｒ ｆ ２ 信 号通路在抗肿瘤 、抗凋 亡、抗 应激 、神经系统等方面发挥着广 泛的保 护作用 。Ｈ Ｏ 一 １ 是Ｎ ｒ ｆ ２ 一 Ａ Ｒ Ｅ通路重 要 的抗 氧化蛋 白酶 。本文就 Ｈ ｅ 一 １ 是否通 过激活 Ｎ ｒ ｆ ２ 一 Ａ Ｒ Ｅ通路途径而达到抗 Ｄ Ｃ Ｍ 的心脏保护作用作进一步综述。
综
述 Ｚ ｏ ｎ ｇ ｓ ｈ ｕ 《 中 外 医 学 研 究》 第１ １ 卷 第２ ６ 期（ 总 第２ １ ４ ￣ ］ ） ２ ０ １ ３ 年９ 月
Ｎ ｒ ｆ ２ 一 Ａ ＲＥ 信 号 通 路 与２ 型 糖尿 病 心肌 病 的相关 研 究
刘 晓 禹① 万 沁①
【 摘 要 】 随着对糖尿病的研究发展 ，糖尿病心肌病 已被大量 临床及动 物实验证实 ，并逐渐 受到广 泛重视 ， 它 与糖尿病高 心力 衰竭 发病率和死亡 率关 系密切 ，大量临床研究显示糖尿病心肌病早期表现为舒 张性 心力衰竭 ， 舒 张性 心力 衰竭进 程中起 重要 作用的为心肌间质纤维化 Ｎ ｒ ｆ ２ 信号通路
【 关键 词 】 糖尿病心肌病 ； Ｃ Ｐ Ｄ Ｔ ； Ｎ ｒ ｆ ２ 一 Ａ Ｒ Ｅ ； Ｈ ｅ 一 １ ； 氧化应激
中图分 类号 Ｒ ５ ８ ７ 文献标识码 Ａ 文章编号 １ ６ ７ ４ — ６ ８ ０ ５ （ ２ ０ １ ３ ） ２ ６ — ０ １ ５ ４ — ０ ２
３ Ｎｒ ｆ ２ － Ａ ＲＥ 信号通路与糖尿病心肌病 目前 ，有 关糖 尿病 与 Ｎ ｒ ｆ ２ 一 Ａ Ｒ Ｅ通 路研 究 较少 ，Ｙ ｏ ｈ等 ”
研究 发现 ，事先敲 除 Ｎ ｒ ｆ ２基 因 Ｓ Ｔ Ｚ鼠 １ ０周后 逐渐 出现 肾功能 衰竭 ． 高血糖 诱导 Ｎ ｒ ｆ ２ 一缺失 鼠氧化 和 氧化应 激导 致 肾功能 障 碍 ，尿 的 Ｎ Ｏ代谢产 物和 肾小 球损伤标 志减少 ，经 激活 Ｎ ｒ ｆ ２ 后 可逆转上述改变 。结果显示 高血糖及氧化应激加速 肾损伤 ，Ｎ ｒ ｆ ２ 是 重要 的保 护 防止 发生 糖尿病 并发症 的重要 因子 。Ｈｅ 等【 】 研 Ｎ ｒ ｆ ２基 因敲除大 鼠即使血糖仅 轻度升 高也 可在很短 时间导致糖 尿病 心肌病 发生发展 ，因此 ，Ｎ ｒ ｆ ２通过 Ａ Ｒ Ｅ抗氧化应激关键性
防控形势严峻 ［ ４ － ５ ］ ｏ
２ Ｎｒ ｆ ２ 一 ＡＲ Ｅ 信 号通 路
血 红素氧合酶 ｌ （ ｈ ｅ ｍ ｅ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ １ ，Ｈｅ 一 １ ） 即热 休 克 蛋 白 ３ ２ （ ｈ ｅ ａ ｔ ｓ ｈ ｏ ｃ ｋ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ，ＨＳ Ｐ ３ ２ ） ，分子量为 ３ ２ Ｋ Ｄ，全身各处均可 见其表达 ，是一种受多种 因素诱 导的应激蛋 白，各种氧化应激损 伤 均可诱导 Ｈ Ｏ 一 １ 的表达。近年来对 Ｈ Ｏ 一 １ 的研究 以倍受人们关
舒 张功能合 并或者 不合并 收缩 功能不全 。并认为这 是导致其 易 发心衰 的重要原 因 ［ ３ 】 。近年糖 尿病 患者逐年递 增 ，截 至 目前 国 际糖 尿病 联盟 （ Ｉ Ｄ Ｆ ） 最新 调查 显示 ，全球 糖尿 病患 者约 为 ３ ． ６ ６ 亿人。我 国糖尿病患者约为 １ 亿（ ２型糖尿病 患者 约 占 ９ ７ ％） ，患 病率高达 ９ ． ７ ％，糖尿病前期人数约为 １ ． ４ ９亿 ，随着 流行病学 的 统计 ，发现糖尿病心肌病在糖尿病 患者 中的发病率在逐年递增 ，
随着糖 尿病 ｆ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ｍｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｕ ｓ ，Ｄ Ｍ） 患者逐 年增 多 ，目前 已 成 为世界 上第三 大危害人 体健康 的疾病 ，我国 Ｄ Ｍ患病 人数位 居 世界第二 ，心血管病 变是糖 尿病患者 的主要死亡原 因 ，随着
对糖尿病相 关疾病研 究 的不 断深入 ，糖尿 病心肌病 之一独立 于
注 ，其 可在 氧化应激状态 下的保 护作用 已成为焦点 ，Ｈ Ｏ 一 １ 的诱 导 已成为氧化应激的一种普遍标志 １ １ ６ １ ０对这一细胞保护 自身抗氧 化应激损伤机制 的了解 ，可对干预疾病发展进程起 到重要 作用。
Ｈ Ｏ 一 １ 在血红素降解代谢第一个 限速步骤起催化作用 ，使血红素 正中位 Ｏ ｔ 碳链断裂 ，产生等摩尔胆绿 素Ｉ Ｘ ，Ｆ ｅ ２ ＋ 和Ｃ Ｏ，在胆 绿 素还原酶作用下胆绿素转化成胆红素。有研究表明 ，Ｎ ｒ ｆ ２蛋 白 的激活 和核表达调控 的抗氧化蛋 白 ＨＯ 一 １ 表达 明显增强 可减轻 Ｉ 型糖 尿病 小 鼠肾脏 氧化应 激损 伤。通 过上述 研究 显示 ，Ｈ ｅ 一 １ 的表达增强 是通过激活 的 Ｎ ｒ ｆ ２信号通路介 导的 ［ １ ７ － １ ９ ］ ０大量研究
调节作用 Ｎｒ ｆ ２ 一 ＡＲ Ｅ 信号通路
高血压 、 冠心病之外的糖尿病心血管并 发症 ， 逐渐被人们所重视 。 其是糖尿病病人致病率 和死亡率最主要 的原 因之一 … 。
１ 糖 尿 病 心肌 病
糖尿病心肌病最早在 １ ９ ７ ２年 由 Ｒ ｕ ｂ ｌ ｅ ｒ 等首先提出 ，之后 大 究 发现 ，高 糖通过 Ｒ Ｏ Ｓ系统 损害心 肌细胞 诱发糖 尿病 心肌病 ，