新药药物动力学研究的内容
一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用临床前药物动力学研究内容
• • • • • • • 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
1.符合GCP要求
试验的方案设计与试验过程中，均应注
意对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员
会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同
意书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研 究用质量标准的中试放大产品。
浓度、药物浓度等。血浆pH 应固定为7.4,至少选择三个血药
浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 • 必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。
• 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。
• 建议进行比较试验 • 对于蛋白结合率大于 90%以上的药物，建议开展体外药物竞 争结合试验。
药物的代谢
考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响：
观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；
应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。
药物的排泄
确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经 的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
新药临床药物动力学研究的基本要求
血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量
2. 给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管
外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不
小于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用 兔和反刍动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。
药物的分布
• 选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在 靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。 • 以血药浓度 - 时间曲线作参考 , 选 2-3 个时间点分别代表分布 相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织 , 必须有至
• 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、
少5只动物的数据。
• 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型 与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。
药物与血浆蛋白的结合
• 研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡 透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤 法等
注意事项
• 药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响 , 如血浆 pH 、血浆