者之间的关系。 • 理想的抗菌药：干扰细菌的重要功能不影响宿主
细胞的特性。
宿主、抗菌药 及病原体的相互作用
宿主
抗菌药
耐药性 抗菌作用
病原体
第一节 抗菌药物的基本概念
抗菌药和抗生素
• 抗菌药：抑制或杀灭细菌，预防或治疗 细菌性感染的药物。人工合成抗菌药和 抗生素。
• 抗生素：微生物的代谢产物，分子量较 低，低浓度时能杀灭或抑制其它病原微 生物。如青霉素、红霉素、链霉素及四 环素
一 抑制细菌细胞壁合成
• 细胞壁：由肽聚糖（粘肽）构成，由N乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸交替排列， 以糖苷键联结而成。
• 细胞壁合成： • ①胞浆内：分别形成N-乙酰葡萄糖胺和
N-乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、环丝氨酸 阻碍N-乙酰胞壁酸五肽的形成。
一 抑制细菌细胞壁合成
• ②胞浆膜：双糖五肽→双糖十肽，被万 古霉素和杆菌肽破坏。
抗菌谱
• 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。 • 窄谱抗菌药：仅对单一菌种或单一菌属，如
异烟肼对结核杆菌。 • 广谱抗菌药：对G+、G-、螺旋体、衣原体、
支原体、立克次体，如四环素和氯霉素。 • 抗菌谱是抗菌药临床选药的基础。
抗菌活性
• 抗菌活性：药物抑制或杀灭细菌的能力。 体外与体内两种方法测定。
成分
G+
厚、致密
50 ~80 % 50层以上
蛋白、磷壁酸
G-
薄、疏松 10%、几层
脂蛋白、外膜、 脂多糖
二、影响胞浆膜的通透性
• 细菌胞浆膜由类脂质和蛋白质构成，具有物质 转运、生物合成、分泌和呼吸的功能。
• 多粘菌素类与磷酯结合；制霉菌素和二性霉素 等多烯类抗生素与真菌胞浆膜中固醇类物质结 合。
第三十八章 抗菌药物概论
抗菌药发展简史
• 古代霉菌产物治病，豆腐霉治疗疮、痈；霉玉米、霉 面包治疗化脓创伤、肠道感染。
• 磺胺药是最早发现的抗菌活性强、而毒性低的化学药 物，1935年首次成功用于临床的磺胺类药物是百浪多 息，开始了现代抗微生物的药物治疗时代。
• 1940年青霉素问世，开创了抗生素化疗的新纪元，发 展成为ß -内酰胺类抗生素，治疗感染性疾病的主流。
• 抑菌药其血药浓度超过MIC，达不到MBC； 杀菌药其血药浓度超过MBC
化疗指数
• 化疗指数：用动物实验的LD50/ ED50或 LD5/ED95的比值来表示。
• 衡量化疗药物临床应用价值和安全性评 价的重要参数。但化疗指数高者并不绝 对安全，如几无毒性的青霉素仍有引起 过敏休克的可能。
抗菌后效应
• 20世纪70年代出现的喹诺酮类发展到第四代，半衰期 长、组织通透性好、抗菌活性高，应用前景广阔。
基本知识
• 化疗：应用药物对病原体所致疾病进行预防或治 疗称为化学治疗。
• 病原体：病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、 支原体、立克次体、真菌、病毒）、寄生虫及恶 性肿瘤细胞。
• 化疗药物：抗微生物药、抗寄生虫药、抗肿瘤药 • 使用抗菌药物，必须注意机体、药物和病原菌三
• 使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、 核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细 菌死亡。
二.损伤细菌细胞膜及其功能
抗G-菌多粘菌素类抗生素 抗真菌的多烯类抗生素
吡咯类抗菌药
细胞膜内磷脂
细胞膜上固醇类物质
细胞膜通透性增加 细菌体内重要成分外漏
细菌死亡
抑制固醇类合成
三、抑制蛋白质合成
• 细菌核糖体70S，30S和50S亚基组成； • 哺乳动物为80S，40S与60S亚基构成。 • 50S亚基：氯霉素、林可霉素和大环内酯
类抗生素（红霉素等）； • 30S亚基：四环素和氨基甙类抗生素。
四、影响叶酸及核酸代谢
• 磺胺类与甲氧苄啶分别抑制二氢叶酸合 成酶与二氢叶酸还原酶，抑制四氢叶酸 合成。
• 喹诺酮类：抑制DNA回旋酶，抑制DNA的 合成
• 利福平：抑制以DNA为模板的RNA多聚酶， 抑制RNA合成的起始阶段，阻碍mRNA的 合成
• 抗菌后效应（PAE）：将细菌暴露于浓度 高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基 中的抗菌药，去除抗菌药后的一段时间 内细菌繁殖不能恢复正常。
• 青霉素类和头孢菌素类。 • 当PAE存在时，时程具浓度依赖性。
第二节 抗菌药物的作用机制
• 1 抑制细菌细胞壁合成 • 2 影响胞浆膜的通透性 • 3 抑制蛋白质合成 • 4 影响叶酸及核酸代谢
第三节 细菌的耐药性
耐药性（又称抗药性）分为固 有耐药性和获得耐药性。获得耐药 性：一般是指细菌与药物多次接触 后，对药物的敏感性下降甚至消失， 致使药物对耐药菌的疗效降低或无 效。
耐药性生物化学表现
• 1. 降低外膜的通透性 • 2. 产生灭活酶 • 3.改变靶位的结构 • 4.药物主动外排系统增强 ，青霉素抑制转肽酶
N-乙酰胞壁酸 N-乙酰葡萄糖胺
Teichoic Acid
细 胞 壁
PeptiDoglycan
Layers
青霉素结合蛋白
磷脂 青霉素结合蛋白
Lipopoly saccharide
外膜
脂蛋白 黏肽
细胞膜
G+与G-细胞壁比较
粘肽层 肽聚糖
• 二是钝化酶，位于胞质膜外间隙，其功能是 将相应的化学基团结合到药物分子上，钝化 后的药物不能进入膜内，从而导致耐药。乙 酰转移酶、磷酸转移酶及核苷转移酶。
3. 改变靶位的结构
• 降低靶蛋白与抗菌药的亲合力，如肠球 菌突变株可引起靶位构象的改变而对链 霉素高度耐药。
• 最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基 内细菌生长的最低浓度
• 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养 基内细菌的最低浓度。
• 其值越小则抗菌活性越强。
抑菌药和杀菌药
• 抑菌药：仅抑制细菌生长繁殖不能将之杀 灭的药物，如四环素和磺胺类等。
• 杀菌药：不仅抑制细菌生长繁殖，而且能 将之杀灭的药物，如青霉素类、氨基甙类 和喹诺酮类等
1.降低外膜通透性
• 革兰阴性菌的外膜发生变化，膜孔蛋白 数量减少或孔径变小，导致细菌对药物 的通透性降低。
• ß -内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素、 及喹诺酮类抗菌药耐药
2.产生灭活酶
• 细菌通过耐药因子产生破坏抗菌药并使之失 去抗菌活性的酶，药物在作用于靶位之前就 被破坏或失活。
• 一是水解酶，如β-内酰胺酶可水解青霉素或 头孢菌素；