过滤器灭菌
湿热灭菌
高压灭菌 （Autoclave） 原位/在线蒸汽灭菌 （Steam in Place, SIP）
辐射灭菌 气体灭菌
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过滤器灭菌
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除菌过滤灭菌关键点(2/2) 后续操作保证下游无菌连接
确保过滤后产品无菌性
确保过滤器完整性
根据ASTM的方法对制造商的0.2微米除菌 过滤器进行鉴定，即进行细菌挑战试验， 每平方厘米过滤面积上Brevundimonas
diminuta（假单胞菌）的挑战数量至少为
107个。
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除菌级过滤器-术语定义的历史演变
Top surface
B. diminuta bacteria
过滤器及选型
时涛 颇尔生命科学中国技术研究中心
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直流式过滤
压力容器
容器
进料液 泵 进料液
滤出液
过滤器不可再生，预过滤、除颗粒、细菌、支原体、病毒等
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直流式过滤
各种滤壳
囊式滤器
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标准过滤器类型
类型
特征外观（例） 基本特点
AB型 1000型 SLK型 Junior型 Capsule型
Top X-sect
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过滤性能-流速
提高流速：增加面积，增加预过滤层
星型打褶
新月形打褶
Flow
增加的面积 高达100%
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过滤性能：滤膜构造vs.通量
预过滤 层 终过滤 层
滤膜表面 60% 深度堆积污染物 达到 3x 容污能力
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除菌级过滤器材质指引－滤膜
自然冷却，压力密封泄露或容器损坏
冷却过程中，1000L蒸汽形成1L水=99.9%体积减少
蒸汽灭菌完成后，须引入空气或氮气以替代蒸 汽
气体须无油，无水，无颗粒 压差须< 300 mbar (~5 psid)
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SIP策略
蒸汽必须干燥、饱和、无颗粒物，须控制蒸汽压力和温度； 安装压力监测系统，监测过滤器上下游压差； 通蒸汽初期，保证进口蒸汽/压差尽可能低 及时排放冷凝水，安装阀门多步排放； 冷却过程避免真空产生：通入空气或氮气、关注压差 如可能，双向通蒸汽
• 去除支原体 • 可能完全去除或降低至可接受水平
• 病毒去除 Filters < 0,1 µm (50 and 20 nm)
• 去除小至20nm的病毒
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除菌过滤器
细菌截留能力 流速 容污能力 化学兼容性 对活性成分的吸附率 溶出物与析出物 灭菌方式与寿命 完整性测试
低
平行安装过滤器，当其中一个在使用时，另外一个可以进行完整 性检测和使用前准备。
风
使用冗余过滤器，如，两个过滤器串联连接，并采用定期完整性 检测和定期更换相结合的方法。
定期完整性检测和定期更换，结合使用。
险
只在第一次灭菌后进行完整性检测。
只在安装完成后进行完整性检测。
不检测完整性，只依靠历史数据确定更换周期。
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压差控制不当
过高正向压差
过高反向压差
可能原因: 湿滤芯上产生压差 : >5 psi
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可能原因: 冷却过程控制不适当
灭菌过程中过滤器关注点1
湿热灭菌过程中过滤器损坏的最大因素: 过 高压差
干燥滤芯: 确保过滤器在SIP以及冷却过程中不会润湿； 确保靠近过滤器处有低位冷凝水排放
食品与药品管理局《无菌工艺生产的无菌药品》，2004年9月
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呼吸过滤器滤壳
冷凝物的排放 适当的阀门
便于蒸汽和完整性测试
WFI 呼吸器加热夹套
--- > 100C的恒温效能 --- 温度实时监控 --- 长期安全、稳定运行
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长期使用的选择
－－气体除菌级过滤器
材料认证 无纤维释放，依据21 CFR (美国 GMP) 生物安全
Class VI（第六级）-121°C
可控的、清洁的装配环境 高压纯水冲洗
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气体过滤器应用
发酵罐 – 进口和排气过滤 无菌灌装操作 储罐呼吸器 产品或储罐的氮气保护 仪器所需的气体过滤 高压锅、冻干机的空气过滤器
P-ester 聚酯
NR NR Good Good Good Good Good
PP 聚丙烯
Good Fair Good NR Fair Good Good
Nylon 尼龙
Good Good Good Good Good Good Good
PTFE 聚四氟
Good Good Good Good Good NR Good
如：Pall PFR 气体过滤器 液体精度 0.2 um 气体精度 0.003 um
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无菌气体过滤
“气体过滤器(包括呼吸过滤器)应当保持干燥。气体过滤器出现 冷凝物可导致过滤器使用期间出现阻塞，或导致微生物增加。 使用疏水性过滤器，以及在适当时为这些过滤器进行加热，可 防止难以解决的残余水份的形成。”
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及时排出冷凝水
Confidential
充分排气
Steam Pressure (psig) Temp. of Steam Mixed w/ Various Percentages of Air ℃
0%
10%
20%
30%
10.3
115.6
112.3
108.9
104.9
15.0
过滤器。
疏水性过滤器 （Hydrophobic Filter） 过滤膜排斥水和其它高表面张力液体，只有在高压差下
才可以被前述液体润湿；只有被低表面张力液体，如乙醇， 预润湿时，才允许低压差下水滤过的过滤器。
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过滤器分类
• 预过滤 Filters >0,45 µm
• 去除颗粒 • 保护下游过滤器
举例: 过滤器上游温度为 110°C (230°F), 则上游压力为
20.8 psi
过滤器下游温度为 121.1°C (250°F), 则下游压力为 29.7 psi
压差 = 上游压力 – 下游压力
压差 = 20.8 - 29.7 = -8.9 psid
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灭菌过程中过滤器关注点3：避免真空
求…… ）
Confidential
过滤器使用 过滤器安装 过滤器使用前完整性检测 过滤器灭菌 过滤 过滤后完整性检测
Confidential
过滤器灭菌的目的
无菌 = 没有活的微生物 膜式过滤器去除细菌
过滤器使用前下游须无菌
上游可能需要灭菌，当使用除菌级 过滤器时不是必须的
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T T
T T
温度探头 Confidential
其他：温度检测
但必须避免“干扰”----通常来自冷凝水对探头的屏蔽
单开口，外O型圈 双（或单）开口，垫圈（或无） 单开口，无密封圈，小巧 单开口，O型圈，外型小巧 囊式过滤器
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滤膜
滤膜需要打褶使单位体积能容纳更大的膜面积
典型面积 ／254mm 滤芯（10“）：0.5 － 2.0m2 同种膜面积越大，流量越高，压差越低，寿命越长
Confidential
PVDF/PES 其它
NR NR Good/Fair Fair(48hr) Fair(48hr) Good Good
过滤性能—增加预过滤器
经济性 – 是否降低成本? 避免终端过滤器的过早堵塞 降低微生物负荷 – GMP
预过滤 更大 高容污能力 经济性
终端过滤 更小 过滤品质 可测
Pleated Profile, Ultipor GF or Preflow 有时能提供很好容污能力
Confidential
去除机理：液体及气体
惯性撞击
直接拦截
Confidential
扩散拦截：气体
气体内独特的机理–扩散拦截
微粒按布朗运动在气体内任 意运动
d2
这提高了拦截的有效精度， 最大可达10-100倍
在潮湿条件下，扩散拦截不起作用
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扩散拦截与气体过滤器
同一支过滤器 过滤干燥气体的精度高于过滤液体时的精度
完整性 (100%) 100％前进流检测 与适当的除菌规范相关联
细菌挑战验证 (批次抽样) 蒸气高压灭菌 (批次抽样)
Confidential
经过验证的除菌级过滤器上市标准
流出物冲洗/浸渍试验 (抽样) “P” 试验: 内毒素(热原), 清洁度, pH, TOC, 电导率 – 依据USP标准
打褶结构
Support Layer Flow
Outer Cage
Filter

Medium
Core Drainage Layer
特点：耐受正向压力，不耐受反向压力
© 2011 Pall Corporation.
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概念
亲水性过滤器 （Hydrophilic Filter） 过滤膜可以被水基溶液润湿并在低压差下允许其滤过的
湿润滤芯: A. 通入蒸汽前，超过泡点进行气体吹扫； B. 打开排气、排污口；低压力下正向引入 蒸汽，用蒸汽加热过滤器并蒸发掉润湿液 体，液体被蒸发后再逐渐升高温度； C. 可双向通入蒸汽(从过滤器上游及下游)
Confidential
灭菌过程中过滤器关注点2： 避免反向压差