第32卷　第6期2001年11月 太原理工大学学报JO U R NA L O F T AI YU A N U N IV ERSIT Y O F T ECHNO L OG YV ol.32N o.6　No v.2001 文章编号:1007-9432(2001)06-0659-04非离子表面活性剂在药剂中的应用进展林建英(太原理工大学化学工程与技术学院)摘　要:综述了非离子表面活性剂在片剂、液体制剂、乳剂、胶囊剂、泡沫剂和磁性剂等传统和新型药物剂型中的应用,并对非离子表面活性剂在药剂中的应用做了展望。

关键词:非离子表面活性剂;药剂;应用中图分类号:R94;T Q423.9 文献标识码:A 表面活性剂在18世纪初已开始应用于药学中,发展到现在已有近二百年历史。

但进展很慢,直到近百年才有发展,特别是近四十年来随着化学合成工业的兴起,有了较快的发展,20世纪80年代至90年代更有飞跃进步。

目前在药剂中已作为增溶剂、乳化剂、助悬剂、抗氧化剂、渗透剂、清洁去污剂、消毒防腐剂等,在新剂型如脂质体、微球、泵片、滴丸中的应用更进一步发展。

非离子型表面活性剂在溶液中不呈解离状态。

非离子型表面活性剂的结构特点,决定了比离子型表面活性剂优越,稳定性高,相溶性好,毒性和溶血作用小,不易受电解质和溶液的影响,能与大多数药物配伍等,所以在药剂中应用很广,常用作增溶剂、分散剂、乳化剂、混悬剂,以下分别予以介绍。

1　非离子表面活性剂在传统剂型中的应用药的剂型从中国古代的丸、散、膏、丹、汤、酒和欧洲的制剂到现代的片剂、注射剂、胶囊剂、栓剂、软膏剂均为科技进步的结果,而且在不同的时期各种剂型也有了不同的含义。

以片剂而论,不仅在片形、色泽、大小等外观指标上更趋于完美,在内在质量上如溶出度、生物利用度等也不断提高。

此外各种新的片剂也陆续出现,如多层片、包心片、分散片、口溶片等。

本文就传统的剂型和新出现的剂型分别介绍非离子表面活性剂的应用。

传统剂型有片剂、液体剂、乳剂、膏剂等。

非离子型表面活性剂在液体制剂中主要起增溶的作用[1]。

有些不溶于水的药如蛇木碱,临床需要水溶液时,加入聚环氧乙烷(20)失水山梨醇单油酸酯(Tw80)可以解决不溶的问题。

非离子表面活性剂在乳剂、膏剂和栓剂中主要起乳化作用。

注射用乳化剂的要求很高,不仅要求纯度高、毒性低、无溶血作用及副作用,且化学稳定性良好,贮存期间不应分解,能耐受高温消毒不起浊等。

因此符合这些要求的表面活性剂不多,合成的表面活性剂主要是非离子型表面活性剂失水山梨醇聚环氧乙烷型(T ween)及聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段共聚物(plur onic),天然的表面活性剂为磷脂类,可作静脉注射用乳剂的乳化剂。

膜剂[2,3]作为皮肤科、创伤科等的常用剂型在临床上很受欢迎,在膜剂中非离子表面活性剂常做成膜材料,常用的有羧甲基纤维素(CM C),Tw80,聚乙二醇类(PEG)等,除此之外,在膜材料中加入非离子表面活性剂如PEG,PVP等可以明显增加药物的穿透性。

现在商品膜剂中常用月桂氮卓酮(azone)作为透皮吸收剂[17]。

随着T DS(透皮给药系统)的不断发展,一些膜剂尤其是鼻腔、皮肤用药膜亦可起到全身作用,故在临床应用上有取代部分片剂、软膏剂等的趋势。

在后面的叙述中将会再次提及。

在片剂中非离子表面活性剂主要用在以下几个方面。

1)片剂的粘合剂。

常用的有聚乙二醇,用量(质量分数)一般为15%,此外也常用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

2)片剂的崩解剂[4]。

吐温类能增加药物的润湿性,加速水分的渗入及颗粒的空隙和毛细管作用,均可使片剂较快崩解。

作者简介:林建英,女,1968年5月生,博士生,讲师,研究方向:精细化工和煤的高效洁净转化,太原,030024 收稿日期:2001-06-193)片剂润滑剂。

常用的有,聚氧乙烯月桂醇; PEG4000和PEG6000也有润滑作用,它毒性小,能溶于水,故可作盐洗水、硼酸等可溶性片剂的润滑剂,常用的质量分数约在2%左右。

4)包衣物料。

苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)为较好的肠溶衣物料。

合成高分子化合物,具有特殊的理化性质,在制剂中的应用逐渐增多,用于薄膜包衣物料的聚合物更为重要。

聚乙烯醇醋酸-苯二甲酸酯(PVAP)是一种新的肠溶性包衣物料,它具有制备简单、成本低、化学性稳定、成膜性能好、抗胃酸能力强、肠溶性可靠、包衣简单等特点。

此外还有聚乙烯吡咯烷酮(PV P),PEG等。

5)片剂缓释剂和控释剂[5]。

由pluronic的水溶液经 -射线照射后制成交联型凝胶供缓释片用。

其中氧乙烯质量分数>70%即可发生凝胶。

如质量分数0.01%乙酰苯胺,质量分数2%的pluro nic F-68的凝胶释放速度比溶液慢,持续时间长。

2　非离子表面活性剂在新剂型中的应用2.1　在胶囊剂中的应用软胶囊中填充固体药物的混悬液是较常见的。

最常用的混悬液的分散媒有植物油、表面活性剂如PEG400.混悬液要求含有助悬剂才能防止固体药物的沉降。

对于油性基质,常用的助悬剂是蜡;对于非油性基质,则常用PEG4000和PEG6000.加入表面活性剂也可提高软胶囊的稳定性和生物利用度。

美国的Vinayak T.Bhalani等人[6]进行了一项称为“Polar lipid self-em ulsifying drug delivery sy stem”(PLSEDDS)(极性类脂体自乳化药物传送系统)的研究。

PLSEDDS主要成分为极性类脂体, Cydo sporine和至少50%的表面活性剂,此组成的胶囊剂特别适合于口服。

其中的表面活性剂一般使用T w20,T w40,Tw60,Tw80,T w85等非离子表面活性剂。

这些表面活性剂可单独使用也可互相组合起来使用,其作用是当上述组成加入水溶液时使其自乳化,形成颗粒直径为0.1～14 m的细乳剂。

2.2　在微胶囊中的应用[7]微胶囊系用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成直径为1～500 m的微小胶囊。

药物经过微囊化后,具有延缓药物疗效,提高药物的稳定性,掩盖不良臭味,降低在消化道中的副作用等优点。

表面活性剂既可以作为囊心物中主药的附加剂,也可作为囊材。

国内在微胶囊的研制上取得一定进展,如用合成或天然表面活性剂如桃胶、CAP、CM C等多聚糖化合物与明胶等一起作为囊材。

已成为商品的软胶囊有:霍香正气软胶囊,复方大蒜软胶囊等,其临床效果已得到了检验。

2.3　在微球剂中的应用随着生物药剂学的迅猛发展,近来出现了一种固态胶体药物释放体系:微球剂(一种将药物分散或包埋于多聚物中,形成粒径为微米级的球状载体给药系统,粒径小于1 m,可称为毫微球)。

这类剂型的研究与开发,对于发展控释与靶向给药系统具有重要意义[9]。

其组成中的表面活性剂对水不溶性药物起增溶和润湿剂的作用,可使产品易于分散在水中。

最初曾用Tw80,但其浊点太高,会先使蛋白质脱水。

实验证明,用5g/L的聚环氧乙烷(20)失水山梨醇单月桂酸酯(T w20)对产品的润湿和分散较为合适,应用较高浓度可获得合适的药物负载量。

我国已进行研究的有肝动脉栓塞微球[8],它是治疗中晚期肝癌症药物新剂型。

栓塞微球以明胶、PVA为原料,乳化聚合法制备生物降解和生物不能降解的两种微球,并进行各种制剂学研究。

2.4　在气雾剂中的应用气雾剂是指药物和抛射剂同装封在耐压容器中,使用时借抛射剂(液化气体或压缩气体)的压力,将内容物喷出的制剂。

药物制成气雾剂可直接到达作用部位或吸收部位,奏效迅速而且剂量较小,副作用也小。

表面活性剂可作为悬浮剂和制泡剂。

目前已经成功地成为商品的气雾剂有云南白药气雾剂,复方丹参气雾剂等。

气雾剂用于鼻腔给药是新近发展较快的一种给药方法[10],鼻腔粘膜对药物有独特的吸收方式,可获得全身性的治疗作用。

鼻腔给药是很有前途的给要途径,可避免首过效应及胃肠道分解,加入表面活性剂作吸收促进剂可达到提高全身显效的生物利用度,近年来研究较多。

文献[11]介绍了用于直肠给药的泡沫的组成及形成,其组成为:质量分数25%的粉末状主药(粒径 20 m),质量分数1%～20%的表面活性剂和用作平衡的水。

组分中表面活性剂的作用是使悬浮液成为泡沫形式,使气体分散于液体中。

以泡沫形式进行直肠给药有许多优点,其中最主要的有吸收快、靶向性好、使易于受光照和空气影响的药物稳定等优点。

但它也有缺点,即单位体积含药量低,不能满足治疗所需浓度。

660太原理工大学学报 第32卷　2.5　在脂质体、多相脂质体中的应用[12]脂质体是一种定时定向药物载体,一定时间内在确定部位释放所需浓度的药物,无副作用或减少副作用的释药体系。

脂质体能改变被包封药物的体内分布,使药物主要积累在肝、脾、肺、骨髓和淋巴系统等组织器官内,从而提高药物的治疗指数,减少药物的治疗剂量并降低药物的毒性。

故脂质体在许多疾病,尤其是癌症治疗中有其明显的优越性。

近年来脂质体广泛作抗癌药物载体,且发展很快,而抗癌药中脂溶性的不少,在脂质体中的包封量有一定的限度,不被包封的脂溶性药物使产品中含有大量的油珠。

若在其中加入适量的非离子表面活性剂,则一部分油滴被非离子表面活性剂所形成的胶束增溶,一部分油滴被乳化形成O/W和W/O/W型复合乳剂,与脂质体共同混悬于水相中以增加混悬注射液的稳定性,这种复合分散系统叫多相脂质体。

合成药一般毒性大于天然药,制成脂质体即可减低毒副作用,保持或提高抗肿瘤的活性。

各种非离子表面活性剂的加入,可以提高药物的包封率及多相脂质体的稳定性。

2.6　在磁性药物制剂中的应用[13]磁性药物制剂是国内外近年来主要研究的一种药物新剂型,系将药物与铁磁性物质共包于载体中。

这种载体是用磁性材料和具有一定通透性但不溶于水的骨架材料所组成,骨架材料包括天然表面活性剂如,白蛋白、明胶、卵磷脂、阿拉伯胶以及合成表面活性剂如失水山梨醇脂肪酸酯(Span)类、Pluro nic F-68及大分子聚合物聚乙烯、聚丙烯等。

本品应用于体内后,利用体外磁场效应引导药物在体内定向移动和定位集中,使药物定位释放,也可能还具磁疗作用。

国内研究[3]的有散结化瘀冲剂浸膏与5-氟脲嘧啶混合物的磁性微球组成的复合抗癌药,包球率达83%,粒径在5～20 m之间,临床效果较好。

2.7　在微乳中的应用[19]微乳是一种均匀透明或呈乳光的热力学稳定的体系,由于其呈各向同性、可以过滤灭菌、易于制备和保存,与乳剂有本质的区别,作为药物载体在药剂中已经广泛应用。

研究证明,微乳制剂可提高难溶药物的溶解性,促进大分子水溶性药物在人体的吸收,提高这些药物在体内的生物利用度。

微乳同时包溶不同脂溶性的药物,提高一些不稳定药物的稳定性。

由于微乳粒径小且均匀,可提高包封于其中的药物的分散度,还可促进药物的透皮吸收。