肾上腺素与受体结合，形成复合物，激
活Gs，后者激活腺苷酸环化酶（AC），
（PKA）。
霍乱毒素催化ADP-核糖加到Gs的亚 基。持续激活Gs，导致腺苷酸环化酶
持续激活。 cAMP持续升高，小肠腔
面的刷毛缘膜上氯通道开放，引起ClNa+ 和水进入小肠腔内，结果导致持 续性腹泻，这是霍乱的特征。
（3） P38途径
P38途径的激活因子： 紫外线、渗透性休克、热休克，脂多糖、
蛋白质合成抑制剂，缺血、再灌注，氧自
由基、IL-1，TNF，GPCR等。这些应激 因子可能通过小G蛋白Rho家族Cdc42、 Rac-1和接合体蛋白Nck激活P38途径；也 可通过PKC激活P38途径。
含有SH2和SH3构域。 SH2与含有磷酸化酪
氨酸蛋白质结合，SH3与富含脯氨酸区域结
合，介导Ras-MAPK的激活。 SH是Src同源构域（Scr homology domain SH）
Sch（SH2-domain containing adapter
protein）中的SH2与RTK中的磷酸化酪氨酸
信号转导途径 Signal transduction pathways
生理教研室 潘敬运教授
一、信号转导途径的基本概念
（一）细胞信号转导 （二）细胞外调节物质 ：内分泌激素、神经递质
和神经肽旁分泌和自分泌局部活性物质。
配体(ligand)；激动剂(agonist). （三）受体 （四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶。 （五）细胞功能反应：长期作用 短期作用。
受体。内在的酪氨酸蛋白激酶的 活性和酪氨酸自身磷酸化位点。 PKA等丝/苏氨酸蛋白激酶作用位 点。
配体与受体结合后，形成二聚体 激活受体自身的酪氨酸蛋白激酶，使 受体与接合体蛋白结合（adapter protein）然后启动Ras-MAPK的信号
传导途径。
接合体蛋白：Sch，Grb2 和Nck。
配体与受体结合激活 Gq，后者激活 磷脂酶C （PLC），水解磷脂酰
二磷酸肌醇为IP3和 DAG，IP3使贮
存的内Ca2＋释放， Ca2＋ 和DAG激
活PKC。
PKC有10种同型异构体
PKC的功能
PKC调控细胞分裂、增殖甚至癌变。
PKC直接激活Raf，激活MAPK途径。 Gq通过PYK2间接激活MAPK途径。
（1）ERK1/2途径（Extracellular signal-regulated kinase pathway）
（2）JNK途径（C-Jun NH2-terminal
Kinase，JNK Pathway）
（3）P38途径
（1）ERK1/2途径
① ERK1/2的底质： 胞浆： S6激酶，P90rsk, PLA2(分解花生四烯 酸生成PG和 IL)；EGFR，微管相关蛋 白MAP1；Tau蛋白等。 细胞核内：磷酸化转录因子：Elk, Ets1, Sapla, C-Myc, Tal, STAT等;
EGF等，作用在细胞表面受体NTFR，
高渗条件，热休克，氧自由基等），NTF，
GPCR，RTK，CR等可能通过Rho（Rac，
Cdc42）小G蛋白激活JNK途径。
PKC → MEKK → MKK → JNK.
JNK的功能：调节细胞的生长、分
化、细胞生存和凋亡。 JNK的失活： 磷酸酶M3/6和MKP-1使磷酸化 的JNK去磷酸化而失活。
2、Gq/11 → Lyn/Csk → SyK
（2）JNK途径（C-Jun NH2-terminal
Kinase,JNK Pathway） JNK的底质：
全在细胞核内的转录因子，C-Jun，
ATF2，Elk1，P53，DPC4，NFAT4，
磷酸化这些转录因子增强转录活性。
JNK途径的激活因子：应激因子（射线、
G蛋白失活：G蛋白有内在的GTP酶活性，水解GTP,
使GTP-变成GDP-。
G有4个家族：
Gi，Gs，Gq , G12/13。形成 Gi途径，Gs途径，Gq途径, 12/13 途径。分别调节代谢酶，离子通道，转 录机制，运动、收缩机制，分泌机制和 学习记忆胚胎发育。
（B）G蛋白介导的信号途径
蛋白的激活因子（鸟苷酸交换因子）
Sos结合，使Sos激活，从而激活小G蛋 白Ras，Ras再激活Raf1,始动Raf1 → MEK1/2 → ERK1/2途径。
B、细胞因子受体（Cytokine receptor CR） 通过酪氨酸激酶Src激活CR。
CR本身不具有酪氨酸激酶构域，因此
不能自身磷酸化，要靠Src家族（Lck， Lyn，Fyn等）酪氨酸激酶磷酸化CR。 CR磷酸化后募集接合体蛋白Shc，Grb2 等到受体上，激活Sos，再激活Ras。
激活MAPK途径的因子：
生长因子，细胞因子，激素、神经递
质，应激因子（射线、高渗条件，热
休克等）。
MAPK的底质：
细胞核的转录因子；
细胞核外的底质：蛋白磷酸酶，磷脂酶 和细胞骨架相关蛋白等。
MAPK的功能：
调控细胞的生长、增殖、分化，细胞凋
亡和对环境应激刺激的适应。
2、MAPK信号转导途径有3条：
M受体，5-羟色胺受体，腺苷受体， 嗅受体,视紫红质受体和肽类受体等。
（1）G蛋白 （A）G蛋白的组成：1亚单位，1单位和1亚 单位。 紧密结合在一起。失活的G蛋白 以GDP-异三聚体形式存在。 G蛋白激活：激动剂与受体结合，使G蛋白的与
分离，GDP-变为GTP-＋。
结合后, Shc本身被RTK的酪氨酸激酶磷酸化，
通过Grb2中的SH2与磷酸化Sch结合,也和磷
酸化酪氨酸的RTK结合，因此，Sch-Grb2复
合物便被募集到RTK上，与Sos(鸟苷酸激活
因子）结合，激活Ras，从而启动RasMAPK途径。
Src是第一个被发现具有酪氨酸蛋白激酶活性
的癌蛋白质。 Src家族有9个成员，由c-src、 c-yes、c-lyn、c-fyn、c-ick、c-blk、c-fgr、 c-hck和c-yrk等原癌基因编码表达的癌蛋白， 是非受体型酪氨酸蛋白激酶。有SH1、SH2 、 SH3和SH4同源区。SH1是酪氨酸蛋白激酶的 活性中心，有自身磷酸化位点；SH2和SH3是 Src与其他大分子相结合的位点；SH4与Src在 细胞膜内侧的定位密切相关。
（1）蛋白激酶
催化蛋白质的磷酸化。
(A) 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，磷酸化蛋 白质的丝氨酸或苏氨酸残基； (B) 酪氨酸蛋白激酶，磷酸化蛋白质的 酪氨酸； (C) 双重激酶，既磷酸化丝氨酸/苏氨 酸，也磷酸化酪氨酸。
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性受
第二信使如cAMP, cGMP, Ca2+，IP3和 二酰基甘油的调节，如cAMP-依赖蛋白
抑制性配体与它的受体（如2受体）结 合，激活Gi，Gi抑制腺苷酸环化
酶活性。
PKA的功能：
激活磷酸化酶激酶(PhosK)使糖原分解；
增加心肌细胞Ca2+内流，加强心肌收缩
力；
调节转录因子；
cAMP激活Rap1,从而激活MAPK途径； PKA抑制Raf1，抑制MAPK途径。
2、受体-G蛋白-DAG/PKC途径
activated protein kinase MAPK）
途径 1、MAPK信号转导途径的组成：
MAPK，MKK和MKKK三个成
分。
MAPK 有12个成员，是丝氨酸/苏氨酸激酶被
MKK激活；
MKK 有7个成员，是苏氨酸/酪氨酸激酶（双重
激酶）使MAPK磷酸化，它被MKKK磷酸
化而激活； MKKK 有14个成员，是丝氨酸/苏氨酸激酶，被 小G蛋白激活，激活后磷酸化MKK而使 MKK激活。
列，细胞外构域被糖基化，细胞内构域具有酪
氨酸蛋白激酶活性。生长因子与酪氨酸激酶受
体结合，使受体二聚化，并使胞内二聚体的酪
氨酸残基自我磷酸化而使RTK激活。自我磷酸
化的 RTK 成为接合体蛋白SH2和 SH3高亲和 力的接合位点(docking site)，并被磷酸化。
通过Grb2中的SH2和SH3构域，与小G
② ERK1/2被MEK1和MEK2激活。 MEK失活时，将ERK1/2扣留在胞浆
内，ERK激活后，与MEK分离，并
转入细胞核内调节转录活性。
③ ERK失活：磷酸化的ERK被磷酸
酶（MKP1,3,4）水解去磷酸化而 失活。
④ ERK1/2的功能：调节细胞生长、
分化、细胞周期、细胞存活和抗 凋亡作用。
⑤ 激活ERK1/2途径的受体：
A、酪氨酸激酶受体（Receptor
tyrosine kinase, RTK）
B、细胞因子受体（Cytokine
receptor CR） C、G蛋白偶联受体上（GPCR）
A、酪氨酸激酶受体（Receptor
tyrosine kinase, RTK）
EGFR，PDGFR，胰岛素受体等。单一跨膜序
Rac）调节肌纤蛋白，细胞骨
架；
Rab，ARF 调节小泡的运输等。
Ras是分子开关：
由鸟苷酸交换因子（GEF）激活， GDPRas →GTPRas。 GTPRas被
GTP酶激活蛋白（GAPs）去磷酸变
成GDPRas而失活。
3、多肽生长因子受体 （1）酪氨酸蛋白激酶受体（Receptor
tyrosin kinase RTK）生长因子
残基磷酸化，然后接合体蛋白Shc和Grb2等
募集到细胞因子受体上，激活SOS，再激活
Ras-MAPK途径。
受体与配体结合后生成二聚体，募
集胞浆内的酪氨酸蛋白激酶如JAK，使
受体与JAK的酪氨酸残基被磷酸化，然
后，启动JAK-STAT信号传导途径，影 响细胞的生长、分化和凋亡等。
（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶