诺尔斯发明
不对称催化氢化反应
不对称催化反 应
(合成手性物质）
野依良治发展
拓展
不对称环氧化反应
不对称双羟基化反应
夏普雷斯发现并发展
第一节 概述
• 手性基本概念 • 手性的意义 • 不对称催化合成
• • • • 立体结构的表示 命名 手性分子的类型 对映体的组成分析
1 手性基本概念
狭义手性：左手和右手互成镜像但又不能重合的性质。 广义手性：一个物体不能与其镜像重合的性质。
•每一个不对称反应的发现，都可以促使一些新的手性药物 走向市场。手性药物的发展又促进了手性合成的发展。
2.1相同活性，但程度不同
COOH H3C H Naproxen 萘普生 CH2 H COOH CH3 H3C COOH H Ibuprofen 布洛芬 CHCH3 H3CHC D-, S OCH3 H3CO L-, R D-, S CH2 CH3 CH3 S/R=28Times L-, R H COOH CH3
手性物体，手性分子，对映体，光学异构体 光学活性：手性分子能够使偏振光的震动平面发生偏转 : l=(-), d=(+), (dl)=()=rec.
2 . 手性的意义
•人类所做的一切努力都是为了生存和不断改善生存的质 量。人得病，要吃药。手性技术的最大市场是制药领域。 •1997年全球单一手性药物的年销售额达到900亿美元。目 前正在开发的1200种新药中，三分之二是手性的。预计到 2010年，世界上合成新药中约有60%为单一对映体药物。 •美国FDA已经规定，已批准的消旋体药物的单一对映 体为新的化学实体(NCE)。
第七章 不对称催化合成
Asymmetric Catalytic Synthesis
参 考 书
•《手性合成》--林国强，陈耀全，陈新滋，李月明 著；科学出版社，2000年。 •《立体化学》--叶秀林著；北京大学出版社，1999年。 •《手性化合物的现代研究方法》--尤田耙著；中国 科学技术大学出版社，1993年 •《不对称催化反应—原理及在有机合成中的应用》--张 生勇，郭建权著；科学出版社，2002年。
3.4 主要的不对称催化合成反应
• • • • • • • 不对称催化氢化及其他还原反应 醛醇缩合 不对称Diels-Alder反应 不对称环氧化 不对称氢甲酰化反应 不对称异构化反应 不对称的相转移反应
3.5 不对称催化合成的评价
• 对映体过量:在二个对映体的混合物中，一个对映体过 量的百分数。 e.e.=([S]－[R])/([S]＋[R])×100％
Ketamine, d-,(+)-, 优秀的胃肠外麻醉药物，不会引起呼吸压抑。 l-,(-)-, 手术后情绪不安，易激动，号争吵，失去自我 控制，有时甚至失去判断能力。
(R), 镇静剂
(S), 使胎儿致畸
CH3 OH NMe2 H H
OH CONH2 OH
CH3 OH NMe2 H H
OH CONH2
The Nobel Prize in Chemistry 2001
"for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions" "for his work on chirally catalysed oxidation reactions"
OH
O
OH OH O
O
OH OH O S, 有毒副作用
a-, R,抗生素
Doxycycline 强力霉素
3 不对称催化合成
3.1手性的获得
(1) 拆分法
(2)转化
(3)分子内手性传递 (4)分子间手性传递
3.2 不对称合成的概念
(1)也叫手性合成,在手性环境下 中把非手性原料转化为手性 产物的方法. (2)当手性环境为手性催化剂时, 就叫做不对称催化合成.
O R,(+)
CH3 H3C N * OH d-有类吗啡强兴奋作用。 l-有抗兴奋作用。
O N
* N S O O
Z-Etozoline l-,(-)-,代谢物有利尿作用 d-,(+)-,抑制利尿作用
2.4对映体有毒或强的副作用
O Cl * NH HCl CH3
O N O H O N H Thalidomide O O H N O N H O O
• (1)高的对映体对量率 • (2)高效的催化反应活性与化学选择性.
4. 立体结构的表示
立体结构式(飞楔式)： 优点：直观、真实地反应分子的立体特征。 缺点：1、书写烦琐。2、研究构象问题时不太方便。 Fischer投影式： 优点：表达对映体和非对映体关系时方便。 缺点：不能直观地表达出整个大分子的立体形象。 Newmann投影式： 优点：表征两个相邻碳上取代基的重叠关系很形象，书写方便。 缺点：只限于表征两个相邻碳上取代基的重叠关系时使用。
COOH NH2 CH2
L-, S-, (-), l降血压药物
a-Methyldopa a-甲基多巴 OH
D,R,(+),d OH OH D,R,(+),d 没有药效
OH L-, S-, (-), l-
CH2CHMe2 H3C O HN
2.3对映体有相反的活性
CH2CHMe2 H O HN CH3 CH2CH3 O NH O S,(-) S,(-), 神经抑制剂 R,(+), 神经兴奋剂， 引起痉挛 H CH2CH3 O NH
William S. Knowles St. Louis, MO, USA b. 1917
Ryoji Noyori Nagoya University Nagoya, Japan b. 1938
K. Barry Sharpless The Scripps Research Institute La Jolla, CA, USA b. 1941
S/R=35Times
2.2单一对映体有希望的活性
CH2OH Cl2CHCONH H H OH H HO CH2OH NHCOCHCl2 H
Chloramphenicol 氯霉素 L-, (R,R)NO2 广谱抗生素治疟药 NO2
D-, (S,S)完全没有药效
COOH H2N CH3 CH2 H3C
3.3 手性催化剂的设计
(1)手性分子催化剂由活性的金属中心和手性配体构成。 (2)金属中心决定催化剂的反应活性, 手性配体则控制立体 化学,即对映选择性。
(3)催化剂的设计既是一个结构工程,又是一个功能工程。
(4)不对称催化是一种四维的化学。只有当理想的三维结 构( x , y , z) 和适当的动力( t ) 结合在一起时,才能达到 高效率。