国际上有多种方法判断药物不良事件的因果关 系，分析关联性。ＷＨＯ建议采用６级评价标准。我 国要求上市前药品临床试验不良反应，采用５级评价
万方数据
标准：肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判 定；上市后不良反应相关性评价标准与ＷＨＯ一致，采 用６级标准：肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、 无法评价。 ４ 临床试验中特别关注和需要评价的安全性问题
Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
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Ｖ０１．２５ Ｎｏ．５ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００９（Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．１２１）
⑥前临床试验的样本量相对较小，患者受试范围较 窄，观察时期有限，因此一些发生率较低或迟发的不 良反应难以观察到。 ２安全性数据的总结和分析
上市前临床试验中，原则上一般要求，只要使用 过至少１次受试药物的受试者，均应列入安全性分析 集。对安全性数据的分析总结，应在３个层面加以考 虑，首先，必须确定受试者用药／暴露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）的程 度，即通过试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者 人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性。 其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查 指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法 再比较各组间的差异；通过各治疗组之间比较，分析 出那些可能影响不良反应／不良事件发生频率的因 素，如时间依赖性、与剂量或浓度的关系、人口学特征 等。最后，通过对因不良事件（不管是否与药物有关） 而退出研究或已死亡的受试者进行详细的分析，来确 定严重不良事件和其他重度不良事件（需采取临床处 理的事件，如停药、减少剂量和其他治疗手段等）。
分析时需要比较受试组和对照组不良事件的发 生率，最好结合事件的严重程度（建议使用ＷＨＯ，ＮＣＩ 毒性分级标准，如轻、中、重度）及因果判断分类进行。 需要时尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征 及人口学特征的相关性。
每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告 的重要不良事件，应单独罗列进行总结和分析。需要 特别关注死亡、其他危重或重度不良事件。内容还应 包括相关的实验室检查、生命体征及体检的异常结 果。并在附件中附病例报告，提供内容包括病例编 号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、严 重程度、持续时间、处理措施、结局）和因果关系判断 等。 ２．３与安全性有关的临床实验室检查、生命体征及 体格检查
ＧＣＰ中的临床试验方案、研究者职责、申办者（注册申请人）职 责、监查员的职责、记录与报告等章节，都包含对安全性数据收集和 管理（即药物不良反应监测）的具体要求，由此可见对药物安全性评 价的要求，贯穿整个ＧＣＰ的实施中。 １．２药物上市前不良反应监测的特点
药物不良反应监测的特点有以下５种：①在新药临床试验期问， 因用药单一并用于特定目标人群和针对惟一的适应证，对于出现的 不良事件较好归因。②药物不良反应定义有所不同，上市前临床研 究中，由于正在进行研究的试验药物的用药剂量、疗效等均未完全确 定，因此，任何剂量下出现的与药物有关的、有害的且非期望的反应， 都应当视为药物不良反应，这与世界卫生组织（ＷＨＯ）对于上市后药 物不良反应的定义有一定的差异。③上市前临床试验中的不良反 应／不良事件（ＡＤＲ／ＡＥ）报告，均来自有目的、明确的前瞻性临床研 究，这使得ＡＤＲ／ＡＥ关联性评价较上市后易于判断。④上市前临床 试验中，更强调对个例严重且非预期不良反应的快速报告和评价。
临床试验中受试者的用药／暴露剂量，以中位数 或平均数来表示，可以表示成每１３平均剂量下有多少 受试者数。试验的总结报告可将用药／暴露剂量和用 药／暴露时间结合起来表示（剂量一时间），如在１个 普通剂量、最大剂量或最大推荐剂量下，有一定暴露 时间（至少１个月）的患者数。有时剂量用实际每１３ 给予量，即累积剂量（ｍｇ·蚝一或ｍｇ·ｍ。２）更合适。 同时暴露于不同剂量下的患者，可根据年龄、性别、种 族或其他情况进一步分组。
上述药物的一些潜在的严重不良反应可能与生 物制品有关，进行生物制品申报（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｌｉｃｅｎｓｅ印一 ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＢＬＡｓ）需关注。另外，对于细胞因子、抗体、 其他重组蛋白等生物制品以及基于细胞、基因和组织 的治疗，还需要对以下额外的问题进行评价，这里所 列出问题，取决于所研发生物制品的特性：①生物制 品潜在的重要问题，包括对免疫原性评价、中和抗体 形成的发生率和后果及与结合抗体形成有关的发生 潜在不良事件／不良反应的可能性。②对于基于基因 治疗的生物制品，其非靶细胞的转染和通过密切接触 的感染传播性，以及用于长期持续转染产品的遗传稳 定性，这些都属于重要的安全性问题。③对于基于细 胞治疗的生物制品，特别要注意对细胞向最初治疗的 用药部位（靶器官）以外的部位分布、迁移及生长等有 关的不良事件／不良反应进行评价，像与细胞生存和 死亡有关的不良事件，也许在此类产品使用很长时间 后才会出现。
上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价， 是新药开发的重要环节，为国家药品监督管理部门批准其生产上市 提供依据。《药品Ｉ晦床试验管理规范》（ＧＣＰ）是指导和规范药物临 床试验过程的法规性文件Ｍ Ｊ，可以有效地保证临床试验结果的科学 可靠，保护受试者的权益和安全。上市前药物临床试验中的安全性 评价作为关键环节，同样必须遵循ＧＣＰ的要求。 １．１ ＧＣＰ中的有关安全性评价的要求
Ｔｅｌ：（ｏｌｏ）６８５８５５６６ Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｓｈｕｍａｎ＠ｃｄｅ．ｏｒｇｙ ｃｎ
万方数据
摘要：本文分析了上市前药物临床试验进行不良反应监测与评价的特点，介绍了
安全性数据的分析、总结和评价方法，阐明了临床试验中需要特别关注和要评价
的安全性问题，强调风险评估（即患者获益与风险比最大化）的管理思路应贯穿
临床试验的具体实施应严格按照ＧＣＰ要求进行， 不仅要将临床试验中发生的所有不良事件记录在病 例报告表（ＣＲＦ）上，且须将所有不良事件列表，进行 相关性分析并对安全性数据进行评价。注意关注以 下方面：①检查用药情况（剂量、用药持续时问、患者 数量等）以判断安全性程度。②需注意对常见的不 良事件和实验室检查异常进行鉴别分析，以判断影响 不良反应／不良事件的因素。③鉴别严重不良事件或 其他不良事件是否与用药有关。
在大多数的临床试验中，对安全性与耐受性的评 价，常采用描述性统计方法对数据进行分析，必要时 辅以可信区问以利于说明。
所有的安全性指标在评价中都需十分重视，其主 要分析方法需在临床研究方案中事先说明。无论是 否认为与处理有关，所有的不良事件均需列出。在安 全性评价中，研究人群的所有可用资料均需考虑。实 验室应提供检查指标的度量单位以及参考值范围，毒 性等级也必须事先确定，并说明其合理性。 ３．２相关性分析和评价
ＹＡＮＧ Ｈｕａｎ
（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｓｔａｔｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００３８，Ｃｈｉｎａ）
收稿日期：２００９—０２—１７ 修回日期：２００９—０７—１４ 作者简介：杨焕（１９７０一），女，副主任医师，主
要从事药品技术审评工作 通讯作者：杨焕
针对在临床研究计划中特别需要关注的安全性 问题，参考近年美国ＦＤＡ和欧盟ＥＭＥＡ指南中对于 新药上市前申报（ＮＤＡｓ）的要求¨。６Ｊ，目前建议，澄清 下列严重不良反应问题，已作为所有新药申请的重要 组成部分及内容：①药物相关的心脏ＱＴｃ间期延长。 ②药物相关的肝毒性。③药物相关的肾毒性。④药 物相关的骨髓毒性；⑤药物一药物相互作用；⑥药物 代谢的多态性问题。
．所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议 以图表的方式，对出现的不良事件进行总结；对患者 个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描 述。受试药和对照药出现的不良事件均应总结。 ２．１用药／暴露的程度
临床试验中受试者的用药／暴露时间，建议以药 物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特 定时程有多少受试者数来表示；同时应按年龄、性别、 种族进一步分组，或通过其他方式列出各亚组的数 目，如疾病（疾病不止１种）、疾病的严重程度、伴随的 其他疾病等。
构成安全性评价的资料，则主要来源于不良事件 的临床症状体征、实验室检查等。要求从受试者中收 集的安全性和耐受性信息，应尽可能的全面，包括受 试者出现的所有不良事件的类型、发生时间、严重程 度、处理措施、持续的时间、转归以及药物剂量与试验 用药物的关系。 ３．１统计方法和分析
药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发 生率和不良反应发生率。当试验时间较长、有较大的 退出治疗比例或死亡比例时，需用生存分析计算并累 计不良事件发生率。用于评价药物安全性和耐受性 韵方法及度量准则，依赖于非临床研究和早期临床研 究的信息、该药物的药效学和药代动力学特性、服药 方法、受试者类型以及试验的持续时间等。
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中国临床药理学杂志
第２５卷第５期２００９年９月（总第１２ｌ期）
新药上市前临床试验安全性数据的分析与评价
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｆｅｔｙ ｄａｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｄｕｒｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅ－ａｐｐｒｏｖａｌ ｐｈａｓｅ
杨焕
（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 １０００３８）
根据以往的经验，在临床开发计划的实施中通过 正确评价，通常就可以发现新药是否具有以上这些特 性。虽然ＦＤＡ认为，在所有的新药申请中，要解决这 些方面的问题是非常重要的；但妥善解决所有这些问 题，也不一定都要获取额外的数据，或者进行专门的 研究，但对于心脏ＱＴ／ＱＴｃ间期这些问题，一般建议均 需进行专门的临床前和临床研究，详见ＩＣＨ Ｅ１４中的 国际技术要求。刊（非抗心律失常药物致ＱＴ／ＱＴｃ间期 延长及潜在致心律失常作用的临床评价）。
于药物的整个生命周期中
文献标识码：Ｃ
文章编号：１００１—６８２１（２００９）０５—０４６４—０３
关于临床试验中的安全性数据如何进行总结、分析与评价，自２０ 世纪９０年代以来，人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）就相继 发布了药品注册的国际技术要求，如ＩＣＨ中的Ｅ２／Ｅ３／Ｅ６／Ｅ９，均涉 及此方面的内容¨ｏ；国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）在２００５年也 相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和 《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》心－３］， 建议同时参考。 １ 上市前临床药物不良反应监测与评价的特点