目录3、2、S、1 基本信息 (2)3、2、S、1、1药品名称 (2)3、2、S、1、2结构 (2)3、2、S、1、3理化性质 (2)3、2、S、2 生产信息 (2)3、2、S、2、1生产商 (2)3、2、S、2、2生产工艺与过程控制 (2)3、2、S、2、3物料控制 (5)3、2、S、2、4关键步骤与中间体得控制 (6)3、2、S、2、5工艺验证与评价 (6)3、2、S、2、6生产工艺得开发 (6)3、2、S、3、特性鉴定 (7)3、2、S、3、1结构与理化性质 (7)3、2、S、3、2杂质 (7)3、2、S、4 原料药得质量控制 (8)3、2、S、4、1质量标准 (8)3、2、S、4、2分析方法 (8)3、2、S、4、3分析方法得验证 (8)3、2、S、4、4批检验报告 (9)3、2、S、4、5质量标准制定依据 (9)3、2、S、5 对照品 (9)3、2、S、6 包装材料与容器 (9)3、2、S、7 稳定性 (9)3、2、S、7、1稳定性总结 (9)3、2、S、7、2上市后稳定性承诺与稳定性方案 (9)3、2、S、7、3稳定性数据汇总 (10)3、2、S、1 基本信息3、2、S、1、1药品名称中文名称:阿托伐她汀钙英文名称:Atorvastatin Calcium化学名称:calcium (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl) -5-propan- 2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoateCAS号:134523-03-83、2、S、1、2 结构化学结构式:分子式:C66H68Ca2F2N4O10分子量:1195、4197264手性中心:具有2个手性碳3、2、S、1、3 理化性质性状:白色或类白色粉末,无色,无味,稍有吸湿性。
溶解性:易溶于酒精甲醇,微溶于氯仿,几乎溶于水,乙酸乙酯,乙醚与环己烷。
熔点或沸点;比旋度:-9°~-7°干燥失重:3%~6%3、2、S、2 生产信息3、2、S、2、1生产商(1)生产商地址重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩联系xx +86传真号码+86(2)生产商重庆康施恩化工有限公司地址重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩联系xx +86传真号码+863、2、(1)工艺流程图:第一步,合成中间体M-4:4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(简称M-4);第二步,侧链ATS-9 得合成:以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为原料,合成(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATS-9);第三步:在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成得混合溶剂中先加入ATS-9与特戊酸反应,再升温反应。
(2)工艺描述:1、中间体M-4 得合成以苯乙酰氯与异丁酰乙酰苯胺为原料,以异丙醇为溶剂,在碳酸钾得作用下,得到高纯度得中间体M-4。
第一工序中所用得物料名称分子式分子量级别投料量投料比苯乙酰氯氟苯氯化铝溴三氯甲烷异丁酰乙酰苯胺碳酸钾异丙醇操作:…(描述详细操作程序)…2、侧链ATS-9 得合成第1步:以氯代乙酰乙酸乙酯为原料,用生物催化得方式同样得到了ee值>99%得手性中间体,第二工序第1步中所用得物料第2步:以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为原料,通过LDA(二异丙基氨基锂)脱质子缩合,选择性还原生成顺式二醇化合物,经双羟基保护后,再以雷尼镍(Raney-Ni)还原氰再经NaBH4基得到ATS-9、第二工序第2步中所用得物料3、阿托伐她汀钙粗品生成及精制M-4 与ATS-9 以正庚烷-甲苯-四氢呋喃(4∶1∶1、1)为混合溶剂,在90 ℃条件下反应20 h,制备重要关环产物,后者经羟基脱保护、酯水解得到目标产物。
将阿托伐她汀钙粗品溶于适量得水、乙酸乙酯中,用液氨调节pH 值约为8,然后加入醋酸钙得水溶液,再次调pH 值为8,加热搅拌2h,冷却至30-35 ℃,分离得有机相,再经水洗、过滤、萃取、减压蒸馏等步骤得到固体产品,再将其加入环己烷中,搅拌过滤,在30-35 ℃下干燥即得高纯度得无定形阿托伐她汀钙。
第三工序所用得物料回收再利用:部分溶剂得回收再利用,拥有控制标准及验证资料支持不影响产品质量;粗品合成工序中得中间体M-4处理后回收再利用,处理后检验控制,以及相关验证数据。
返工(Reprocessing):必要时某些工序,例如回流工序,可能会进行返工操作,拥有相应得验证支持数据。
再加工(Reworking):不会进行再加工操作(由于此操作涉及将不合格品再加工使其合格。
)各个工序产品得收率列表主要设备得型号,代码及技术参数。
(4)列表给出拟大生产得批量范围:kg(g)/批。
3、2、S、2、3 物料控制(1)按照工艺工序顺序,列明生产中用到得起始物料(苯乙酰氯与异丁酰乙酰苯胺,氯代乙酰乙酸乙酯)。
起始物料控制信息提供上述物料得质量标准(原厂标准或内控标准),包括项目、检测方法与可接受限度。
提供其制备工艺资料。
详述各物料得质量控制分法。
(2)提供反应试剂、溶剂、催化剂得质量控制信息,明确引用标准,或提供内控标准(包括项目、检测方法与限度)。
详述各物料得质量控制分法。
3、2、S、2、4关键步骤与中间体得控制本品工艺包含3步关键步骤:第一步:根据文献及试验结果考察,说明关键步骤得确定依据,例如AlCl以及碳酸钾浓度3得控制,温度,第二步:根据文献及试验结果考察,说明关键步骤得确定依据,使用生物催化酶应特别注意反应温度,第三步:根据文献及试验结果考察,说明关键步骤得确定依据,正庚烷-甲苯-四氢呋喃混合溶剂得比例,3、2、S、2、5 工艺验证与评价工艺验证已按照3、2、S、2、2所述工艺开展,或计划开展,生产工艺完全按照申报工艺,生产环境符合GMP要求,相关系统及设施,设备均完成确认验证并且结果合格。
附完整得工艺验证方案与验证报告,;批生产记录样稿。
如尚未开展验证,还应附验证承诺书。
3、2、S、2、6 生产工艺得开发阿托伐她汀钙得合成方法较多,本品以Paal-Knorr 合成法进行阿托伐她汀钙得全合成。
Paal-Knorr 合成法得核心就是重要中间体M-4[4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N, β-二苯基苯丁酰胺]与阿托伐她汀中间体ATS(atorvastatinintermediates) 得合成,即ATS-9[(4R-cis) -6-氨乙基 -2, 2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯]。
ATS-9 与M-4 经Paal-Knorr反应得到阿托伐她汀内酯,再经水解得到阿托伐她汀钙。
当化合物M-4 与ATS-9 得摩尔比为4∶1,以环己烷、四氢呋喃或者两者得混合物为溶剂,以特戊酸为催化剂时,在90 ℃条件下反应20 h,制备重要关环产物,后者经羟基脱保护、酯水解得到。
过量得中间体M-4 可以通过后处理回收再利用,这对于工业生产具有重要得意义。
阿托伐她汀钙盐可以晶体与无定形固态2 种形式存在,科学家发现无定形阿托伐她汀钙固体溶出度与口服吸收效果都优于晶体阿托伐她汀钙。
为此,开发了高收率制备无定形阿托伐她汀钙得方法。
优化后向阿托伐她汀钙粗产品中加入适量得水、乙酸乙酯将其溶解,用液氨调节溶液得pH 值(约为8),然后加入醋酸钙得水溶液,再次用液氨调节pH 值(约为8),在35~40 ℃下搅拌2 h 后,将反应液冷却至30~35 ℃,分离得有机相,再经水洗、过滤、乙酸乙酯萃取、减压蒸馏等步骤得到固体产品,再将其加入环己烷中,搅拌30min,过滤,再用环己烷洗,在30~35 ℃下干燥即得高纯度得无定形阿托伐她汀钙。
3、2、S、3、特性鉴定3、2、S、3、1 结构与理化性质(1)结构确证列出阿托伐她汀钙得结构确证结果,例如元素分析, IR, UV, NMR 与 MS。
明确结构确证用阿托伐她汀钙得制备工艺,精制方法、纯度,以及对照品得来源与纯度。
提供结构确证所有数据,文献资料及图谱;并对具体得研究数据与图谱进行详细解析。
(2)理化性质阿托伐她汀钙存在晶型与无定型两种,质量标准中包含对映体纯度得检查项目,阐述对映体得研究方法,通过工艺实现控制与结果:提供晶型研究图谱及结果。
3、2、S、3、2 杂质(1)按下表列明已鉴定得杂质:图谱(如有)。
列出给出可能出现得残留溶剂,控制限度得确定依据,ICH指导原则。
共三类溶剂得详细分析。
(3)无机杂质由于合成工艺中催化剂含有重金属元素等,。
3、2、S、4 原料药得质量控制3、2、S、4、1质量标准列表提供质量标准(方法列出索引药典方法)。
3、2简述上述检测项目分析方法所参考得药典。
详细分析方法规程,包含所有项目。
3、2、S、4、3分析方法得验证列表汇总整理验证结果。
（1）有关物质有关物质测定方法学验证总结(2)残留溶剂残留溶剂测定方法学验证总结(3)含量3、2、S、4、4 批检验报告列表汇总三个连续批次得检验报告(按照2、3、S、4、1提供得标准格式)。
附三批产品得检验报告书。
3、2、S、4、5 质量标准制定依据质量标准制定依据(相关药典依据)以及质量对比研究结果。
如有相关文献应附文献原文,及解析。
3、2、S、5 对照品列表给出所有对照品:来源、批号。
并简述含量与纯度标定得方法及结果3、2、S、6 包装材料与容器(1)内包材介绍及控制例如双层PE,附该包材得质量标准及分析方法。
(2)外包材介绍及控制例如铝听桶,附该包材得质量标准及分析方法。
(3)包装材料得适用性及兼容性3、2、S、7 稳定性3、2、S、7、1稳定性总结详述稳定性方案,具体试验得目得等信息。
检验分析方法。
3、2、S、7、2上市后稳定性承诺与稳定性方案应承诺对上市后生产得前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产得至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。
附后续得稳定性研究方案。
3、2、S、7、3稳定性数据汇总以表格形式提供稳定性研究得具体结果,并将稳定性研究中得相关图谱作为附件。
色谱数据与图谱提交要求参见制剂项下。
提供每种试验类型及条件下每一批次检验分析结果,并得出总结论,提出拟定得储存条件及有效期。