加速手性技术的开发
迎接世界制药工业的手性挑战(二)
王普善
(国家药品监督管理局信息中心，北京 100810)
2 手性技术发展的日趋完善，为手性工业的建立与壮大奠定了基础［8～10］
2.1 外消旋转化受到普遍重视，为手性新药开发提供捷径 外消旋转化 (racemic swithchs)是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成以单一异构 体形式批准上市。手性药物市场的增长依赖于外消旋转化的成功，外消旋转化 的成功为延长原有药物的专利和市场独占期限提供了条件。在外消旋转化中， 有一些是由原开发厂家转化的，有一些则是由第二者转化的。例如，日本第一 制药将其开发的抗菌药氧氟沙星(ofloxacin)转化成左旋异构体左氟沙星 (levofloxacin)，1993 年在日本上市；山之内制药将其开发的钙通道阻滞剂巴 尼地平(barnidipine)进行了外消旋转化，1992 年在日本上市，用于治疗高血 压；意大利的 Dompe 制药对由 Brusscl-based UCB 开发的消旋体羟丙哌嗪 (dropropizine)进行了第 2 次开发，以单一异构体左羟丙哌嗪 (levodropropizine)于 1988 年在意大利上市，用于治疗咳嗽；奥地利的 G Broschek Gebro 公司将 Boots 制药的外消旋非甾体抗炎药布洛芬进行了转 化，1994 年以单一对映体(S)-(＋)-布洛芬在奥地利上市。目前市场上只有 6 个外消旋转化产品，但作为单一异构体处在 2 次开发的化合物大约有 20 个左 右。见表 3。 2.2 制备手性色谱和色谱手性分析的迅速发展，为手性技术工业提供了经济 实用的方法 一般采用的方法,非对映异构体拆分或酶法拆分。非对映体拆分 是与光学纯的拆分试剂形成一种盐或共价衍生物后，分离不同衍生物，再将其 分解成相应的 2 个对映体。另一个广泛使用的方法是不对称合成。但不对称合 成反应步数比较多，需要使用价值昂贵的对映体试剂。据报道，目前大约 65% 非天然对映体药物是通过外消旋药物或中间体拆分制造的。
对于非线性对映选择效应的新认识，大大改变了不对称合成的发展前景。非线性效应 亦称不对称放大(asymmetric amplification)。不对称放大是指应用一种具有低对映体纯度的 催化剂或试剂，产生一种具有较高对映体纯度的产品。不对称放大已成为 Aldrich Chemical 公司在对映体有机硼烷方面申请专利的重要因素。如 Aldrich Chemical 从 Purdue 大学获 得了一项专利的许可，并以 DIP Chloride 为商品名投入市场。该试剂用于二级醇的生产， 对映体过剩可达 95%以上。Merck 的药物化学家从只有 70%对映体过剩的α-蒎烯试剂，将 酮还原成二级醇的对映体过剩大于 98%。不对称放大的另一种技术是“手性中毒”(chiral poisoning)，就是将一种便宜的外消旋氢化催化剂与L-蛋氨酸衍生物反应，蛋氨酸的硫使对 映体催化活性中毒。一个例子是应用手性中毒催化剂系统还原α-蛋氨酸衍生物反应，蛋氨 酸的硫使对映体催化活性中毒。另一个例子是应用手性中毒催化剂系统还原α-亚甲基琥珀 酸即衣康酸(itaconic acid)，生成甲基琥珀酸。
支气管扩张
Sepracor
Sepracor 卫材
Sepracor
SKB 卫材
Ⅱ期临床e 美 国 Ⅱ期临床e 美国、日
本 Ⅱ期临床e 美 国 Ⅱ期临床e 日 本 Ⅱ期临床e 美 国
1998
1998
1998 1998 1998
((R)-albuterol)
左布比卡因 (levobupivacaine)
L-苯丙氨酸(L-phenylalanine) 环氧化(Rh) Anic Enichem(Fiorini 等)
Disparlure
环氧化(Ti)
T.T.Baker(Sharpless)
缩水甘油(glycidol)
环氧化(Ti)
ARCO(Sharpless)
L-薄荷脑(L-menthol)
重排(Rh)
抗高血压 Sepracor
临床前 美 国
(S)-氨氯地平 ((S)-amlodipine)
抗高血压 Sepracor
临床前 美 国
洛美沙星(lomefloxacin)
抗菌药
Sepracor
临床前 美 国
(R)-酮咯酸((R)-ketorolac) 消炎镇痛 Sepracor
临床前 美 国
a.预计；b.NDA(新药注册)；c.该公司暂时保留此课题；d.在几千病人中进行临床 试验；e.在几百名病人中进行临床试验；f.在 10 几名志愿者中进行试验；
来源：Technology Catalysts International 2.3 不对称合成从实验室进入工业生产 不对称合成是使用一种对映体试剂或催化剂， 对某种底物进行反应，使之只形成一个对映体的手性产品。对于大规模工业生产而言，催 化氢化可能是最实用的不对称技术。70 年代中期，美国 Monsanto 公司首先采用不对称催 化氢化工业生产 L-多巴。80 年代，Ve-blsis-Chemie采用 Glup-Rh 催化体系以工业规模生 产同一产品。之后，E.Merck、高砂和 Anic Enichem 3 家公司分别用不对称环氧化反应和 氢化反应生产抗高血压药物cromakalim、carbapenem 及新型甜味剂aspartame的原料 L- 苯 丙氨酸。日本的野依良治利用 Binap-Ru络合物不对称催化氢化反应合成了光学纯度高达 97%ee的 S-萘普生(S-naprxen)。见表 4。
液相色谱不仅是一种工业生产方法，而且是一种测定对映体纯度的方法。 在手性药物分析方面，现已装配成液相色谱手性分离数据库，可以快速确定所 要的详细分析方法。该数据库描述了 24 000 个分析分离系统，而且每年以 4 000 个的速度在增加。已有 8 000 个化合物对映体的结构已完成色谱分离，并建立 了档案。数据库可以采用定向的分子结构进行检索。 FDA 要求制药公司对手 性药物的 2 个单一异构体和外消旋体进行测定，同时对原料药、制剂和每个关 键中间体也要进行测定。色谱法对于对映选择分析是各制药公司广泛采用的方 法。
表 3 一些公司试图上市外消旋药物的单一对映体
药物名称
作用
进展状 开发公司 上市公司
态
国家 上市日期a
(S)-酮洛芬((S)-ketoprofen) 非甾体抗炎 Chiroscience Manarini 已批准
(S)-(＋)-布洛芬((S)
消炎镇痛
Merck
申请批 J&JMerck 准b
西班牙 美国
德国 E.Merck 的化学家 Joachim N Kinkel 认为，采用色谱拆分外消旋 体原料药可作为生产对映体药物的首选方法。因此工艺的产率对每种异构体都 很高，具有高对映体过剩(ee)，能满足管理部门对每一个对映体生理活性都要 进行研究的要求，而且此方法便宜。
商业规模制备色谱最有希望的技术是模拟移动床色谱(simulated moving bed chromat-ography,SMBC)。常规的色谱是液体携带样品向前流经一个填料 固定床，各组分根据其与填料的相对亲和力被分离。模拟移动床的运行像在同 一时间内填料都向后移动。实际过程中填料床并不移动，而是将柱子首尾两端 连接成为一个闭路循环，操作人员改变样品与溶剂的注入点和混合组分的移出 点。整个过程像不断开和关的一串电灯泡，虽然灯泡本身并没有移动，而光亮 的图案则显示在不断移动。每个回路中连有 8～12 根色谱柱，柱与柱之间的连 接点处有 4 个阀门，用来注入外消旋体与溶剂和取出产品。反复注入和取出的
1995 1995
-(＋)-lbuprofen)
左西孟旦(levosimendan) (R)-(-)维拉帕米((R)
Bayer 强心 Orion-Farmos 抗心律失常 Knoll
Bayer Knoll
申请批准c Ⅲ期临床d Ⅲ期临床d
美国 美国 德国
1995c 1997 1997
-(-)-verapamil)
不对称合成的另一策略是应用“手性合成子”(chiral synthons)。这些合成子均为对映体 化合物，以它们为起始原料，在以后的反应过程中诱发出所希望的手性。应用合成子的一 个最新实例是 Smithkline Beecham 公司的化学家 Lendon N.Pridgen 应用(R)-苯甘氨醇与 对溴苯甲醛反应，合成出(R)-α-对溴苯乙胺。这是一个重要拆分试剂，用来拆分外消旋羧 酸。另一个例子是 Glaxo 制备环戊烷氨基醇。这些氨基醇在抗病毒药中摹拟核糖和脱氧 核糖。一个特别重要的化合物就是单一对映体 4-氨基-2-羟甲基环戊醇。
R-氯谷胺((R)-loxiglumide)
改善肠胃功 能
Rotta
Rotta Ⅲ期临床d 英 国 1997
(S)-氟西汀((S)-fluoxetine) 抗抑郁
右吲哚布芬 (dextroindobufen)
消炎镇痛
(R)-酮洛芬((R)-ketoprofen) 预防牙周病
(R)-Pyridinium (R)-沙丁胺醇
Sepracor
临床前 美 国
西沙必利(cisapride)
镇吐
Sepracor
临床前 美 国
(R)-沙美特罗 ((R)-salmeterol)
支气管扩张 Sepracor
临床前
美国
(R)-福莫特罗 ((R)-formoterol)
支气管扩张 Sepracor
临床前 美 国
多沙唑嗪(doxazosin)
1998
1998 1999 2001 2001 2001
2001 2001 2001 2001 2001
表 4 现已用于工业的不对称催化反应
产品
反应类型(金属)
公司(发明人)
L-多巴(L-dopa)