O O
CN
R 1 N CS
R 2 R 3 NH
O
O R1
N H
CN
R2 N R3
O CN
O R1
NS H
CN
T FA
R1
R2
NN
H
R3
CN
CN
CN
NN H
NN H
Et
13
环合切割策略合成
合成乙内酰脲 Tetrahedron Lett., 1996, 37, 937. 美国Lilly公司
R 1 R 2
TFA
H MW < (2m 0in)O N
R 4 N H
R 3CHO
FP SE O
HN
FP SE Ph N
R 4NC
Ph
全氟试剂存在的问题： 制备难度大、成本高、易挥发、环境蓄积（在空气中寿命长达千年）等缺点。
17
绿色高效的合成化学：功能化离子液体负载平行合成
离子液体和功能化离子液体
N
+
BF4 N
H3C
R
分相特性 挥发性 “可设计的”溶剂
linker
+_
substrate
ionic tag
solution phase synthesis
purification by liquid-liquid extraction
+_
ionic tag
cleavage
product
product
特点： 以功能化离子液体代替常规固相合成中使用 的树脂珠，效率高，上载量大，用量少
（1）常规替代溶剂 如：乳酸乙酯，双丙酮醇
O Me
COOEt
OH Me COOEt
OH O
苯（致癌物质 ） 己二烯二酸 ！！ 甲苯，环己烷
28
（2）非常规替代溶剂 如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体
水是地球上自然丰度最高的“溶剂”，无毒 降低成本，操作简化，工艺安全，仿生
COOH
O OH
COOH
C12 H25
N N SO3Na
33
展望
新的有机合成方法不断涌现，需要扬长避短地加以利用。 农药研发和生产的洁净化 ---- 绿色农药的绿色合成和纯化。
34
感谢大会组委会 感谢国家973计划和自然科学基金的支持
35
谢谢
36
无悔无愧于昨天，丰硕殷实 的今天，充满希望的明天。
37
微波-超声复合场装置
8
Conversion (%)
100 80 CMUI 60 40
ultrasound
microwave
20
oil bath
0
0
5
10
15
20
Time (min)
Ramp !
表面不溶于水的钝化层
冲击波
9
绿色高效的合成化学：组合化学的兴起
快速地搜索尽可能大的化学多样性空间 应用 （1）先导化合物的筛选 （2）结构优化 （3）对构效关系的探讨
O
两类高AE（atom economy）反应
E-因子：生产每千克产品所产生的废弃物的量
化工行业 石油精炼 大宗化学品 精细化学品
医药品
产品规模(kg)
废弃物/产品
109-1011
～0.1
107-109
1-5(个别小于1)
105-107
5-50(个别大于50)
104-106
25-100
27
溶剂的“绿化”
CH3
催化位点
试剂
31
绿色能源：太阳能有机合成
光Fridel-Crafts反应
OH
OHO
RCOCl
R
AlCl3
OH
OH
O RCHO
hv
O
反应装置示意图
32
设计和使用更安全的化学品
水解破坏表面活性剂
酯型
N+
绿色的表面活性剂
微生物习惯直链，不习惯支链
O
N+
R
O
R
缩酮型
RO
O
O
COONa
光破坏表面活性剂
O HN C4H9
OF
Me
S O Si CH2CH2C8F17
Me
15
不饱和内酯 Baylis-Hillman反应
J. Comb. Chem., 2006, 8, 643.
C8F17
O O
R1CHO FSP E
O O R1 O
R1
C8F17 C8F17
O O
OH R1
FSP E
R2CHO Pd (I )
Energy Efficiency
Green Chemistry
Use of Renewable Feedstocks
Waste
Process
Minimisation
Intensification
26
原子经济性
O
N MeNH 2NH 2.H 2O MN eH 2 +
O AE1=6% .1
O NH NH
Me
NN NN
Me
R N NN H Ac2O Mi cro w av e
Me
NN N
R
6
绿色高效的合成化学：声化学
作用：强化质量和动量的传递
超声“化学开关”
C7H15
OH
HNO3 ))))
特效：非均相反应；金属参与的有 机化学反应（格氏反应）
C7H15
ON O2
O
C7H15
OH
Br
+
CH3 KCN, Al2O3
10
绿色高效的合成化学：固相合成
固相合成原理
• 加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全 • 经过过滤分离技术来纯化中间体和产物
A
B B
B
B AB
B
C
C
C
Merrifield教授
ABC
C
C
11
“茶叶袋”方法 Tea-Bag Idea
12
Traceless linker策略合成新烟碱农药类似物 Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7291. 丹麦Novo Nordisk公司
18
NNi
N + N Cl
ii
N
+
BF4 N
iii
H3C
H3C
OH
H3C
OH
1
2
3
N
+
BF4 N
H3C
4
O
O O
Ar
v
CH3O
O CH3
CN
iv
N + N BF4
H3C
O O
5a-h
H3C
Ar CN
O NH2
H3C O NH2
6a-h
19
绿色高效的合成化学：固相清除剂scavenger
液相合成 vs 固相合成
离子液体清除剂
农药研发的“共性技术”
4
绿色高效的合成化学：微波平行合成
微波平行合成仪
微波反应特点：
（1）微波加热直接作用于分子 （2）能量利用率高 （3）无升温滞后 （4）选择性加热
CN
NH
H2N
CN N H
3
H2N 4 N 2 NH2
5N
N1
6
R
MW KO,H1, 3[obC0m,im1][0P-F165] min
AB
Bu-NH2
Ph-N=C=S (exces s )
(excess reagent)
+_
ionic tag
+_
ionic tag
ionic phase
H N Ph
H N
Bu
S
N+N PF6
NH2
优点： （1）清除速度快。 （2）简单的液-液分相，操作简便。 （3）回收的离子液体可水解再生。
23
清除和再生
过量试剂的使用 操作简便 易纯化 反应跟踪 反应设计
构建大化合物库 放大
固相合成
√ √ √
√
经典液相合成
√ √ √
PASP
√ √ √ √ √
√ 20
固相清除剂原理
F
A
B
B
A
B
AB B
AB
AB FB
AB
由固相合成的优势得到启发，处理后简单过滤即可
Scavenger: 快速清除和分离
树脂珠scavenger: 简单过滤，但本质仍是非均相过程， 有限的时间内反应不完全，过量使用。
))))
CH3 CN
超声与微波优势的有机结合：
超声对传质的强化和微波对传热的强化
7
绿色高效的合成化学：微波-超声复合场技术
microwave
O Ar
EtO
CN
Me O NH2
fre shsufrace
N2H4.H2O
Me
Ar
N
N H
O
utlrasound
CN NH2
吡喃并吡唑合成： 常规条件下几乎不进行， 微波-超声复合场下仅需1分钟
代谢产物
商业化产品
结构优化 制剂研究
先导化合物
分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高
（1）加快化学反应本身的速度 （2）简化合成反应操作 （3）“规模效应”
3
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特殊能量场
组合化学
微波
超声
微 波 -超 声 复 合 场