基因组学在人类健康与疾病中的应用————094班 2090611412 王国东摘要：在发现DNA双螺旋结构50周年之际，高质量的人类基因组全序列测序工作的完成具有划时代的意义，基因组的新纪元已经到来。

关键词：DNA双螺旋、人类基因组、新纪元前言：现在广泛公布的人类以及一系列其他生物体的基因组序列为我们描绘出了最基础的生物学以及生物医学信息。

这些仍然很难破译的密码包含了细胞的结构和功能的的全部遗传指令信息，而这一信息又是揭开生物系统复杂性所必需的。

阐明基因组的结构以及确定大量编码元素的功能可以建立基因组学与生物学的联系，从而加速我们对所有生命科学领域的探索。

因此，我们需要新的概念和技术用来发展一种全面的、易于理解的人类基因组的编码目录明确基因编码的产物如何共同作用行使细胞和组织功能理解基因组如何改变和承担新功能。

本文主要从以下几个方面来阐述基因组学在人类健康与疾病中的应用。

1.人类基因组的可遗传变异的详细理解遗传学的主要内容之一是寻找表型的不同（性状）与DNA序列的变异之间的关联。

人类遗传学的最大进步是把性状和单个基因联系起来。

但是大部分的表型，包括普通疾病和对药物的不同反应，都是由更加复杂的原因所致，包括多种遗传因素（基因及其产物）以及非遗传因素（环境因素）的交互作用。

揭示这一复杂体系不仅需要对人类基因组可遗传的变异进行全面描述，还需要开发出一系列用这些信息了解遗传疾病基础的分析方法。

早在几年前，人们已经急于开始建立一套人类基因常见差异的细目，包括单核苷酸多态性（SNPs），小的缺失和插入，以及其他结构上的不同。

已经发现了许多SNPs，而且大部分结果已经公开（/SNP）。

2002年，一个公共协作项目--国际HapMap计划（ /Pages/Research/ HapMap）启动，它的目的是建立人类基因组的不均衡联接模式和单体型，用来鉴定携带大量这些模式的遗传变异信息的SNPs，从而使更广泛的遗传关联性的研究成为可能。

这些研究要想成功，就需要用这种新的人类单体型框架来进行更充分的实验以及发展更多的计算方法。

对人和其他模式生物遗传变异的全面了解可以推动基因型和生物功能相关性的研究。

对特定变异的研究以及研究这些变异对特定蛋白的功能和途径的影响，将为我们认识和理解正常或病理状态下的生理过程提供重要新思路。

把基因变异的信息结合到人类遗传学研究中的能力的提高，将为基因水平上的人类疾病的研究开启新的纪元。

2基因组学与人类健康与疾病的应用2.1把基于基因组的知识转化为人类健康的福祉人类基因组测序，以及基因组学其他最近及预期的研究成果，极大地有助于我们了解遗传因素在人类健康和疾病中的角色，精确确定非遗传因素，并迅速将新发现用于疾病的预防、诊断和治疗。

美国国家研究院在其为HGP的最初远景规划中清楚地表明，人类基因组序列将改善人的健康状况，而它后来的五年计划也再一次明确了这一观点。

但是这一点怎样才能实现还未得到更清晰的说明。

随着HGP最初目标的完成，现在正是广泛发展和应用基因组战略改善人类健康、并预见和避免潜在伤害的时机。

这些战略可以帮助研究团体取得以下成绩：鉴定基因和路径在健康和疾病中的角色，测定它们与环境因素之间的关系、发展、评价以及应用以基因组为基础的诊断方法来预测对疾病的易感性，预测药物反应，疾病的早期诊断，疾病在分子水平上的精确分类、开发和应用促进基因组信息转化成治疗进步的方法。

2.2 开发用于鉴定产生疾病和药物反应的遗传因素的强有力战略对一般疾病而言，导致疾病的易感性和对治疗的反应是大量的基因和非遗传因素相互影响的结果，而不是单单某一个等位基因的作用结果。

众多因素致使破译基因在人类健康和疾病中的作用变得十分艰难，比如从生物角度确定基因型，定性、定量地鉴别环境因素的影响，产生足够的、有用的基因型信息的技术障碍，还有对人进行研究的困难性。

但是这个问题是可以解决的。

横向的基因组技术的大力发展对于促进了解一般疾病的遗传机制和药物基因组是必需的。

这一系列因素中最为突出的就是详尽的人类基因组单体型图谱的建立，它可以用于各种人口、各种相关疾病的全基因组水平上的遗传性研究，同时还可用于提高测序和基因型技术使这种研究成为可能。

同时，检测常见疾病中的少量致病等位基因也需要更加有效的战略，因为增强常见疾病易感性的等位基因通常是常见位点的假设可能没有普适性。

同时还需要计算和实验方法来检测基因与基因、基因与环境的相互关系，以及将相关的多种数据库联接起来的方法。

通过获得特定基因变异的致病可能性的无偏差估计，大量不同种群人口内的纵向调查、广泛的临床信息的收集和持续的随访，对所有普通疾病的研究具有很高的价值。

已经有这样的项目诣在寻求提供这种资源，如英国的生物银行, Marshfield 诊所的个人化医疗研究项目（Marshfield Clinic's Personalized Medicine Research Project，/ pmrp）和爱沙尼亚基因组项目（Estonian Genome Project，www.geenivaramu.ee）。

要使美国和世界其他地方的各种人群从这些研究中完全和公平地得益，我们还需要基于大量包括各少数民族人口的种群研究。

2.3发展检出维持良好健康和抗病基因变异的战略传统上大部分人类遗传的研究倾向于找出致病的基因。

另一个研究相对甚少、但却是十分重要的领域就是遗传因素在维护良好健康中所起的作用。

人类基因组学将进一步促进对这一方面的生物学理解，并可鉴定出那些在维护健康方面十分重要的遗传变异，尤其是那些在抵抗已知外部环境危险因素时产生的变异。

一种有效的研究资源就是 "健康种群"，一大群有着非凡健康的个体组成的流行病学上有意义的人群；可将他们与患病的人群进行比较，还可以集中研究他们的某些等位基因，这些等位基因使他们避免患上糖尿病、癌症、心脏病和奥采默症。

另一种有希望的研究方法是对具有某种特定疾病高发病率的风险但却并不染上该疾病的人进行严格的遗传变异检测, 如肥胖但却没有心脏病的吸烟者，或者是具有HNPCC突变但却没有结肠癌的人。

2.4运用基因组学的方法来预测疾病的敏感性和药物反应，疾病的早期检验，以及疾病的分子分类发现影响患病风险的基因差异可以潜在地应用于个体化的预防医学，包括饮食、运动、生活方式和药物影响，从而使人最大程度地保持健康。

例如，对与药物的成功治疗或其负作用相关的变异的了解，可以很快地转化到临床。

把这些理想变为事实还需要以下几方面的努力：1．对特定的基因变异引起的风险作无偏差评估，这在最初的研究中常常被过度估计；2．发展新的技术以降低鉴定基因型的费用；3．对某种个体的遗传信息是否引起健康状况改变的研究4．监控遗传试验的应用以确保只有那些证实了具有临床合理性的才会被用于研究室之外；5．教育医务人员和公众参与这一新的预防医学模式。

现在集中精力来了解人类疾病并从详尽的分子特性角度将其重新分类的时代已经到来。

对体细胞基因突变、外部修饰、基因表达、蛋白表达和蛋白修饰的系统分析，可以帮助我们从分子角度来对疾病分类，以替代现有的、基于经验的分类方式，并且增强疾病的预防和治疗。

对于神经肌肉疾病和几种癌症的重新分类提供了令人振奋的初步范例，以后将会有更多的应用。

这种分子分类法将是开发更好的疾病早期诊断方法的基础，这些方法使治疗更加有效、耗费更低。

基因组学研究和其他大规模的生物学研究方法可以帮助我们开发出比现行方法更早地诊断出疾病的方法。

这前哨"方法包括血液循环中白细胞的基因表达分析，体液的蛋白质组学分析，以及活组织切片的高级分子分析方法。

其中一个例子就是通过外周循环血液白细胞的基因表达分析来预测药物反应。

集中力量用基因组学方法详细描述血清蛋白在健康和疾病中的作用也将可能是十分有益的。

2.5应用新的基因和代谢通路的知识开发有效的、新的疾病治疗方法市场上现有的药物只针对少于500种人类基因产物。

即使现发现的约30，000个人类编码蛋白基因的产物不能全部作为药物的靶体，以人的基因为基础的靶体来进行治疗仍然是一个巨大的、未被开发的潜在市场。

此外，由基因组学研究带来的对生物途径的新理解（见重大挑战I-2）将对治疗方案带来更深刻的贡献。

检测一个基因的治疗潜能所需的信息与揭示它的功能所需的信息是高度重合的。

在治疗慢性骨髓白血病中成功地使用甲磺酸（Gleevec），一种BCR- ABL酪氨酸抑制剂，就是基于对引起该疾病的详尽分子遗传学的理解。

这一例子说明了在基因组学信息基础上的治疗非常有效。

重大挑战I-1描述了基因组的"功能性"，这将是发展新的疗法的关键的第一步。

但是仅仅鼓励基础科学家们从基因组学角度解决生物医学问题是不够的。

在许多生物医学学术研究和训练中现在所缺乏的从治疗角度思考问题的态度是我们必须明确鼓励的，同时开发并提供方法使之付诸现实。

一个非常有希望的基于基因的治疗研究方法的例子就是"化学基因组。

这一战略是使用小分子库（天然成分、低聚核苷酸或者组合化学产品）、高通量的筛选，来更好地理解生物的代谢通路，并发现在个体基因产物、路径或细胞基因型中起正向或负向调节的化合物。

虽然制药行业将之作为药物开发的第一步而广泛应用，却很少有研究所的研究人员介入这种方法或熟悉它的使用。

用一个或多个集中的设施将这一方法更广泛地推广，能够发现许多研究生物途径的有效探针，这些探针将成为基础研究的新试剂和/或发展新治疗药物的新起点（这种化合物库筛选得出的"目的物"一般需要经过药物化学修饰才能产生出能用于临床治疗的化合物）。

另外需要的是能够产生深层次分子库的新的、更有力的技术，尤其是那些经过标记的、可用于精确分子靶体的检测的工具。

一个集中的筛选结果数据库可以带来更进一步的、对生物学的重要的深刻理解。

在研究所的实验室里产生研究健康和疾病的基础生物学的分子探针并不会取代生物制药公司在药物研发中的重要地位，但是可以为药物研发过程的启动作贡献。

毫无疑问私营公司会发现，通过药物化学优化过程、靶体确定、主要化合物的鉴定、毒物学研究以及最终的临床试验，很多这种分子探针值得进一步探索。

研究所介入这个药物开发的初级时期尤其会对很多少见的孟德尔氏病有很大价值，这种病的基因缺陷已经很清楚了，但是市场需求很小，这就限制了私营企业承担费用将之发展为有效药物的动力。

这种在研究所实验室里的转化研究，加上如美国孤儿药物法令（US Orphan Drug Act）的动力，将使少见遗传病的有效治疗方法在下一个十年里大大增强。

另外，对单基因疾病治疗的发展可能为应用基因组学方法揭示更多常见疾病的生物学并开发更有效的治疗方法提供有价值的观念（例如，寻找针对早老因子的靶体的化合物就产生了针对晚期痴呆症的治疗战略。