COOH O
C O
CH3
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
O
酰胺类药物
O C OH +
C
NH2
NH3
如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类药物
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
苷类药物
苷元或次生苷 +
糖
二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应 酚类药物
具有酚羟基，极易氧化，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、 去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红， 最后变成棕红色聚合物或黑色素。
影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
温度

pH
酯类、酰胺类药物的水解常受 H+与OH－催化水解， 又称专属酸碱催化或特殊酸碱催化。药物的氧化反 应也受溶液的pH影响。 pH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH－催 化，pH中等时为H+与OH－共同催化或与pH无关。

pH
硫酸阿托品水溶液最稳定pH为3.7，硫酸阿托品注 射液的pH 《中国药典》1995年版规定3.5~5.5，实际 生产控制在4.0~4.5。
剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的 试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物 产品的质量，为新产品提供稳定性依据。
一、概述
（三）化学动力学 有效期（t0.9=0.1054/K)
制剂中的药物降解10%所需的时间。
半衰期（t1/2=0.693/K)
制剂中的药物降解50%所需的时间。
注意区别！
pH
pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方 面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射 剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节 在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最 稳定的pH见下表。
pH
药物 最稳定pH 药物 最稳定pH
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
二、制剂中药物的化学降解途径
聚合反应
例： 氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合 反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反 应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。
两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。
二、制剂中药物的化学降解途径
脱羧反应
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，可慢 慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生 成有色物质，
本品t0.9与pH关系： （20℃）
pH 5.0 5.5
900
6.0
280
6.5
90
7.0
28
t0.9/d 2800 pH来自lgkpH速度图
pH 某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸 水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部 分呈S型
lgk
37C普鲁卡因pH-速度图
pH pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了 不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因， 生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱 用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥 钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。 此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、 枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节， 但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。
一、概述
（二）研究药物制剂稳定性的任务 范围： 化学、物理、生物学
药物受微生物的 药物由于水解、氧化等化学 制剂的物理性能发生变 降解反应，使药物含量 (或 污染，而使产品 化。如片剂崩解度、溶 变质、腐败。 效价）、色泽产生变化。 出速度的改变。 任务： 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制
三、
药物制剂稳定性的影响因素 及稳定化方法
影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
药物制剂稳定化的其他方法
影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
pH 溶剂
易水解的药物，可选择非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘
油等以提高其稳定性
表面活性剂 辅料 离子强度的影响 lgk = lgko + 1.02ZAZB
二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应
烯醇类药物
如维生素C
HO C OH
C
OH
-2H
O C OH
C
O
H 2O
HC CH C O CH2OH
O
+2H
HC CH C O CH2OH
O
抗坏血酸
COOH O O C C OH H COOH COOH
+
去氢抗坏血酸
COOH H C HO C OH H
H C HO C
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
氧化反应 异构化反应
聚合反应
脱羧反应
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
O
酯类药物
O C OH
C
O
R
+ Ho
R
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
例：盐酸普鲁卡因，乙酰水杨酸的水解
水解生成对氨基苯甲酸与 二乙胺基乙醇，此分解产 物无明显的麻醉作用。
3.8 3.5~4.0 3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱 氯氮 氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
CH2OH
CH2OH
2,3二酮古罗糖酸
草酸
L-丁糖酸
二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应
芳胺类如磺胺嘧啶钠。 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。
其它类药物
二、制剂中药物的化学降解途径
异构化反应
立体化学构型改变 药物 异构体（活性变小或消失）
例：
差向异构化 毛果云香碱 OH异毛果云香碱（活性低）
药物制剂的稳定性及 实验方法
第四章 药物制剂的稳定性
学习目标

掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
理解药物稳定性试验方法 了解制剂中化学降解的途径
第四章 药物制剂的稳定性
概述
制剂中药物的化学降解途径
影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 药物稳定性试验方法
一、概述
（一）研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂稳定性：药物制剂从制备到使用期间 保持稳定的程度。 基本要求： 安全、有效、质量可控