综述Revie w抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展Advance i n search for cli n i ca l pharmacology on an ti fuga l drug of itraconazole收稿日期:2008-06-05修回日期:2008-10-25作者简介:陈江飞(1979-),男,主管药师,主要从事临床药学工作通讯作者:陈江飞Tel:(0574)87085157E 2mail:chenjiangfei@1631com陈江飞1,苗彩云2,朱素燕1,胡毅坚1(11宁波市第一医院药剂科,浙江宁波 315010;21宁波市妇女儿童医院药剂科,浙江宁波 315012)CHE N J iang 2fei 1,M I A O Cai 2yun 2,ZHU Su 2yan 1,HU Yi 2jian1(11D epart m en t of Pha r m acy,N ingbo N o 11Hospita l,N ingbo 315010,Zhe 2jiang P rovince,China;21D epart m ent of Phar m acy,N ingboW o m enandChildren p s Hospital,N ingbo 315012,Zhejiang P rovince,China )摘要: 伊曲康唑为三唑类抗真菌药物,对浅表真菌、深部真菌感染均有显著疗效,毒副作用小,临床应用广泛。
本文对其在人体内的吸收、分布、代谢、排泄特征及临床研究作一综述。
关键词:伊曲康唑;抗真菌药;药代动力学中图分类号:R96911;R97815 文献标识码:A 文章编号:1001-6821(2009)02-0153-05Abstract: Itraconaz ole,as one of the triz ole antifugal drug,is notablyeffective on superficial and deep fungal infecti on,and widely used f or br oad 2s pectru m antibacterial with little side effect 1This article revie ws the phar macokinetic characters and clinical research of itraconaz ole 1Key words:itraconaz ole;antifugal drug;phar macokinetics伊曲康唑(itraconaz ole )为三唑类广谱抗真菌药,由美国强生公司研制,分子式为C 35H 38Cl 2N 8O 4,不溶于水,分子结构中有3个手性中心,是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。
目前临床所用的伊曲康唑剂型有胶囊剂、口服液和注射液,后2种剂型以羟丙基2β2环糊精为增溶剂,包裹亲脂性的伊曲康唑制成。
1992年9月,伊曲康唑胶囊获F DA 批准,在美国上市;次年在我国上市;口服液、注射液分别于1997年和1999年,在美国上市;并于2003-2004年,进入中国,在中国上市。
10多年来,已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。
伊曲康唑作用机制与酮康唑类似,通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用,可用于浅表真菌感染及深部真菌引起的系统感染,包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等,由于其良好的疗效和低毒性,在临床上发挥重要作用。
1 药代动力学111 吸收伊曲康唑胶囊在健康志愿者口服达峰时间(T max )为2～5h,绝对生物利用度约为55%,具有剂量依赖的非线性饱和药代动力学行为,见下表[1]。
伊曲康唑有弱碱性(pKa =317),仅在低pH 条件下解离溶解,因此必需在胃酸中溶解和吸收,在禁食状态或胃酸减少病人中,吸收降低[2]。
H 2受体拮抗剂雷尼替丁,可抑制胃酸分泌,使pH升高,导致伊曲康唑生物利用度降低约50%;而与酸性饮料(如可乐)同服,可提高生物利用度[3];质子泵抑制剂奥美拉唑分别降低伊曲康唑药时曲线下面积(AUC )和达峰浓度(C max )64%、66%[4]。
伊曲康唑为不溶于水的亲脂性药物,其溶解度是吸收的限速步骤,食物对伊曲康唑有增溶作用,禁食状态较餐后给药,生物利用度可降低40%[2];食物对伊曲康唑的吸收速率没有实质性的影响,仅影响药物的吸收,因此建议伊曲康唑胶囊应餐后立即给药。
表1 健康志愿者中单剂量和多剂量伊曲康唑胶囊的药代动力学Tab l e1Single dose and multi p le dose phar macokinetics of itraconazole in healthy volunteersDose and day T max(h)C max(ng・mL-1)C m in a(ng・mL-1)t1/2(h)AUC0→∞(μg・h・mL-1)AUC0→24(μg・h・mL-1)100(mg・d-1)d1218±11111010±57151510±8181510±517113±016d15310±11241210±791512410±47173410±815513±115 200(mg・d-1)d1310±01727210±81125012±30152017±913412±210d15414±211107010±4991041910±180103615±4131514±619 n=5,mean±S D;a:A t24h postdose为改善伊曲康唑的吸收和生物利用度,利用环糊精的增溶作用,研制了羟丙基2β2环糊精包合的伊曲康唑口服溶液,其与胶囊相比与食物同服,生物利用度提高了37%[5]。
而Van de Velde V等[6]报道,伊曲康唑口服液能在禁食状态比餐后给药吸收更好,Tmax从餐后318h缩短为117h,生物利用度提高30%,这可能是由于口服液没有溶解过程而快速吸收,首过效应达到一过性饱和,促成其较高的血药浓度,这尤其适用于不能进食的危重病人。
奥美拉唑对伊曲康唑口服液的药代动力学参数Tmax 、Cmax和AUC0→8h均无显著性影响[7]。
112 分布伊曲康唑具有很强的亲脂性,组织分布广泛,表观分布容积为11L・kg-1,血浆蛋白结合率高达9918%。
伊曲康唑在许多组织器官(皮肤、肺、肾、肝、脂肪、脾、脑、肌肉和骨)中高于相应的血浆水平(达115～20倍);但在脑脊液、泪液中很低;而伊曲康唑口服液能改善在唾液中的药物分布,达到治疗口咽白色念珠菌感染的有效浓度[8]。
在临床试验中,阴道念珠菌感染、皮肤真菌病和甲癣患者在治疗结束后,相应组织中有效药物浓度可分别维持3、14和90天。
食道和呼吸道为真菌感染的多发部位,口服伊曲康唑达稳态后,食道组织和肺泡细胞[9]中的药物水平达血浆3倍。
Seishi m a M等[10]报道,着色真菌感染患者口服伊曲康唑(100mg・d-1,后改为200mg・d-1, 1日1次)剂量共达213g,在病理皮肤组织中心,伊曲康唑浓度大于边缘部位,且均高于正常皮肤组织,越靠近病理皮肤组织,药物浓度越高,表明伊曲康唑在病理组织聚集,有利于药物疗效的发挥。
113 代谢伊曲康唑在体内被广泛代谢,主要代谢途径包括二氧戊环的氧化断裂、哌嗪环的氧化降解、烃基氧化和N2去烃基等,经不同代谢途径产生30多种代谢产物。
其中,CYP3A4酶催化为伊曲康唑的主要代谢途径,依次产生羟化(OH2I TZ)、酮化(ket o2I TZ)和N2去烃基(ND2I TZ3种代谢产物[11],在血浆中均存在。
OH2I TZ为伊曲康唑的主要代谢产物,血药浓度约为伊曲康唑的2倍,2者抗菌活性类似。
伊曲康唑体外代谢研究显示[12],其代谢存在立体选择性,取决于二氧戊环的立体化学结构,4种化学异构体经CYP3A4代谢,仅(2R,4S)2I TZ异构体代谢成OH2I TZ,进而生成ket o2I TZ和ND2I TZ[12]。
体内药代动力学支持上述研究结果,将(2R,4S)2I TZ与(2S, 4R)2I TZ异构体相比,前者经CYP3A4代谢具有更高的口服清除率、首过效应和较低的AUC。
伊曲康唑多次给药后,CYP3A4的立体选择性代谢降低,首过效应减小,这可能与伊曲康唑异构体自体抑制CYP3A4,使其介导的(2R,4S)2I TZ代谢饱和有关。
作者推测可能产生伊曲康唑异构体间的相互作用,4种异构体均为CYP3A4高亲和性配体,尽管(2S,4R)2I TZ不被CYP3A4代谢;但2者结合抑制(2R,4S)2I TZ的清除,是引起伊曲康唑非线性动力学行为的可能原因。
伊曲康唑及其代谢产物OH2I TZ、ket o2I TZ和ND2 I TZ,对CYP3A4均有抑制作用,代谢产物的抑制作用强于母药[11]。
Te mp let on I E等[13]体内研究发现,伊曲康唑及其代谢产物,无论单次或多次给药,均存在于血浆;而ND2I TZ对CYP3A4的抑制作用最显著。
因此,由伊曲康唑抑制CYP3A4引起的药物相互作用广泛产生,如洛伐他汀、环孢素、甲基强龙等,导致经CYP3A4代谢药物的血药浓度升高、半衰期延长、清除率降低。
114 排泄伊曲康唑主要经胆汁和尿排泄,原型药物在尿液中的排泄量低于0103%。
健康志愿者口服氚标记的伊曲康唑,1周后尿液排泄的放射性总量为35%,粪便排泄54%,尿液中未检测到原型药物,粪便中为3%～18%。
伊曲康唑具有剂量依赖的非线性饱和药代动力学特征,其t1/2随着给药剂量增大或多次给药而增加,对于某些患者长期维持治疗时,可产生体内蓄积作用。
伊曲康唑几乎不经肾脏排泄,不影响血液透析患者的药代动力学过程[14];但需进一步的多剂量给药和更多人群中的研究。
伊曲康唑具有抑制P2糖蛋白(P2gp)功能[15],影响口服药物的吸收和处置,通过抑制P2gp介导的药物肾小管分泌,引起肾消除药物地高辛、西咪替丁清除率降低及AUC增加。
2 临床研究211 浅表真菌感染甲癣患者连续口服伊曲康唑胶囊效果良好且不良反应轻微;而使用冲击疗法具有更好的疾病改善效果。
国内的多中心临床试验研究表明[16],伊曲康唑冲击疗法(200mg,1日2次,连服1周/月)治疗甲癣,仅手指甲癣患者接受2个冲击疗程;仅趾甲癣或2者均有的患者,接受3个疗程。