２００２，３６（９）：３７～３９／李文平，等中国兽药杂志・37・喹诺酮类药物的发展现状李文平1，李志万2（１．中国兽医药品监察所，北京 １０００８１；２．军事医学科学院，北京 １０００７１）[收稿日期] 2002-05-29 [文献标识码]　B [文章编号]　1002-1280(2002)09-0037-03　[中图分类号]　S859.79[摘要]　喹诺酮类药物因其抗菌谱广、抗菌作用强而用于多种感染的治疗。

但随着它的广泛应用，其耐药性也在快速增长。

本文就喹诺酮类药物的发展、应用、毒副作用、耐药机制和发展前景做一综述。

[关键词]　喹诺酮类药物；发展现状；耐药性李文平（１９７４年￣），　女，　硕士，　微生物学专业。

喹诺酮类药物是一类广谱、高效、低毒的抗菌药。

从１９６２年萘啶酸问世以来，已有数以千计的喹诺酮类化合物得以合成。

喹诺酮类药物在临床治疗中已成为很多感染性疾病的首选药物，使用频率仅次于青霉素类。

喹诺酮类药物具有良好的药物动力学特性，如对细菌的选择性高；口服给药吸收迅速；生物利用度高；半衰期较长；组织分布广；血药浓度高，除脑组织外，绝大多数组织中的药物浓度高于最低抑菌浓度（ＭＩＣ）；　体内不易被代谢，毒副反应小等。

以上种种优点，使喹诺酮类药物成为合成药物中的重要类别之一。

１ 喹诺酮类药物的发展１９６２年至今，喹诺酮类药物历经４０多年的发展，目前已发展到第四代［１］。

第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表，它们对革兰氏阴性菌有很好的抗菌活性，主要用于治疗尿路感染，因其不良反应严重，现已淘汰不用。

第二代喹诺酮类药物以环丙沙星为代表，与第一代相比，它们的抗菌谱扩大，不仅对革兰氏阴性菌有效，而且对革兰氏阳性菌也有活性，适用于治疗呼吸道等多种感染。

第三代以司帕沙星为代表，较第二代喹诺酮类药物有着更好的抗革兰氏阳性菌活性，特别是对肺炎球菌有很好的活性。

第四代喹诺酮类药物以西他沙星为代表，它们的抗菌谱更广且不容易产生耐药性，可谓是超广谱表１ 人用喹诺酮类抗菌药代次英文名中文名第一代Nalidixic acid 萘啶酸Cinoxacin 西诺沙星Pipemidic acid 吡哌酸第二代Norfloxacin 诺氟沙星Enoxacin 依诺沙星Ofloxacin 氧氟沙星Fleroxacin 氟罗沙星Ciprofloxacin 环丙沙星Lomefloxacin 洛美沙星Pefloxacin 培氟沙星Levofloxacin 左氧氟沙星Rufloxacin 芦氟沙星第三代Sparfloxacin 司帕沙星Tosufloxacin 托氟沙星Grepafloxacin 格帕沙星Pazufloxacin 帕珠沙星Gatifloxacin 加替沙星第四代Trovafloxacin 曲伐沙星Moxifloxacin 莫西沙星Clinafloxacin 克林沙星DU-6859a西他沙星２ 喹诺酮类药物在人类临床中的应用喹诺酮类药物可成功治疗许多细菌感染性疾病，包括复杂性和非复杂性尿路感染、呼吸道感染、胃肠道感染、腹腔感染、骨和关节感染、烧伤感染等。

此外它还可以治疗某些支原体、衣原体感染。

由产毒大肠埃希氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、霍乱弧菌等肠道致病菌引起的细菌性腹泻对口服喹诺酮类药物非常敏感，主要是因为喹诺酮类药物的吸收和排泄物中的药物浓度不受腹泻的影抗感染药物，而且它们对厌氧菌也有很好的活性。

表１中列出了一些人用喹诺酮类抗菌药物。

・38・中国兽药杂志２００２，３６（９）：３７￣３９／李文平，等响，而且肠道内可维持的药物浓度高，因此疗效好，疗程短。

近年来新开发的一些喹诺酮类药物，如曲伐沙星、加替沙星、格帕沙星、莫西沙星、西他沙星等药物常被称为“呼吸系统喹诺酮类药物”，因其抗菌谱中包括呼吸道中常见病原体如流感嗜血菌、对氨苄西林不同程度耐药的粘膜炎莫拉氏菌、非典型病原体（衣原体、肺炎支原体等）和肺炎链球菌等许多菌株。

另外它们对厌氧菌也有很好的活性，所以对一些严重的腹腔感染、烧伤感染等有极好的疗效。

喹诺酮类药物在成人当中的应用十分广泛，而且老年人也有很好的耐受性［２］，但在儿科中的应用却十分有限。

因为在幼年动物实验中发现，所有喹诺酮类药物均有关节毒性，所以人们担心这类药物可能对儿童有同样的软骨毒性而影响生长发育，但此类证据极为少见。

目前，ＦＤＡ已表示要在有限的儿科感染应用经验和疗效的基础上，选择性地进行一些喹诺酮类药物在婴幼儿中的应用研究。

需要特别指出的是，曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星对血—脑屏障有极强的渗透能力，所以对由耐药性肺炎链球菌引起的脑膜炎以及耐药性肺炎链球菌引起的中枢神经系统感染有着很好的细菌学疗效。

３ 喹诺酮类药物的不良反应胃肠道、中枢神经系统和皮肤反应是喹诺酮类药物治疗中最常见的不良反应。

胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；中枢神经系统不良反应表现为头痛、眩晕、疲倦、失眠、视觉异常和噩梦，严重的神经毒性作用（精神病反应、幻觉、忧郁症和痉挛）很少；皮肤反应包括皮肤过敏反应和光毒性等，其中皮肤过敏反应的发生率较低，而光毒性在现有的喹诺酮类药物中都已观察到，它的临床表现范围从中度的红斑到严重的大疱疹。

光毒性主要受８－位取代基的影响，如果此位置为氟取代，如氟诺沙星、洛美沙星等，常常显示出相对较高的光毒性；　而８－位为甲氧基取代的喹诺酮类药物，如莫西沙星，则表现出光稳定性。

此外，喹诺酮类药物还可能使尿糖试验出现假阳性，茶碱作用增强以及对未成熟小动物具有软骨毒性等不良反应。

４ 喹诺酮类药物在动物中的应用为保护人药资源，尽量避免耐药性的产生及耐药性的传递，国际上对喹诺酮类药物在动物中的应用十分谨慎，尽量开发动物专用喹诺酮药物，避免使用正在人类临床中应用的喹诺酮药物。

近年来开发上市的动物专用喹诺酮类药物基本上都是氟喹诺酮类，其部分种类和用途［３］见表２。

表２ 动物专用喹诺酮类药物及其用途名称英文名用途恩诺沙星Enrofloxacin治疗禽类、小动物、猪和牛的消化系统、呼吸系统、泌尿系统感染和皮肤感染达诺沙星Danofloxacin治疗猪、牛和鸡的呼吸系统感染性疾病麻保沙星Marbofloxacin治疗狗的深部及浅表脓肿病及尿路感染，猫的皮肤及软组织感染奥比沙星Orbifloxacin治疗牛、猪等家畜细菌性疾病及支原体性肺炎，猫、狗皮肤及尿路感染二氟沙星Difloxacin治疗猪放线杆菌胸膜肺炎和巴氏杆菌性肺炎沙拉沙星Sarafloxacin控制禽类大肠杆菌病倍诺沙星Benofloxacin治疗禽类及家畜细菌及支原体性疾病另外还有一些正在开发的品种，如美国辉瑞公司开发的抗菌饲料添加剂宾氟沙星(Binfloxacin)和美国３Ｍ　Ｒｉｋｅｒ公司与史克－皮钦公司合作开发的用作疾病治疗和饲料添加剂的依巴沙星(Ibafloxacin)等。

目前，我国批准可在动物中使用的喹诺酮类药物包括氟甲喹、噁喹酸、诺氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、环丙沙星、恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星、达诺沙星等十几种氟喹诺酮类药物［４］；　其它国家如澳大利亚仅批准恩诺沙星用于伴侣动物；美国仅批准恩诺沙星、沙拉沙星用于家禽，恩诺沙星、二氟沙星、麻保沙星和奥比沙星用于伴侣动物；加拿大仅批准恩诺沙星用于家禽和伴侣动物；还有欧盟、日本等国对喹诺酮类药物在动物中的使用也都非常谨慎。

相对而言，我国批准使用的喹诺酮药物较多，在食品动物中的应用也比较广泛，而且还有一些品种是人类临床中的常用品种，这极有可能与我国沙星类药物比较突出的耐药性问题有着一定的关系。

因此，我们希望我国政府部门能采取积极有效的措施，加强兽药管理，尽量避免人用药在动物中的使用。

５ 喹诺酮类药物的耐药机理随着喹诺酮类药物的广泛应用，其耐药性问题也在快速增长。

目前几乎所有医院感染的常见致病菌均见到喹诺酮耐药菌株。

临床常见致病菌如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠埃希氏菌等耐药株迅速出现并逐年增加，耐药谱也日益扩大，严重影响了喹诺酮类药物的疗效和临床应用。

细菌对喹诺酮类药物的耐药性，虽然有报道可通过质粒携带２００２，３６（９）：３７～３９／李文平，等中国兽药杂志・39・并在不同种属的细菌间传播［５］，但其主要的机制是：①导致药物作用的最主要靶位——ＤＮＡ促旋酶(DNA gyrase)的结构和构象发生变化，使药物不能与其稳定结合［６］。

②降低细胞膜通透性，激活膜上的药物主动外排泵，使细菌体内的药物蓄积浓度低于有效浓度［７］。

喹诺酮类药物作用于微生物的主要靶位是ＤＮＡ促旋酶，它的改变是引起喹诺酮类药物耐药性的主要因素。

ＤＮＡ促旋酶是由一对Ａ亚基(GyrA)和一对Ｂ亚基(GyrB)组成的四聚体（Ａ２Ｂ２），分别由gyrA基因和gyrB基因编码，在ＤＮＡ的复制、转录过程中起重要作用。

ＤＮＡ促旋酶改变导致的喹诺酮类药物耐药性是由gyrA基因和（或）gyrB基因上的喹诺酮类药物耐药性决定区(Quinolone-resistance-determining re-gion , QRDR)的单点突变引起的，这种突变在不同微生物中有所不同。

ＱＲＤＲ的突变，造成了ＤＮＡ促旋酶结构和构象的改变，从而使ＤＮＡ—ＤＮＡ促旋酶—喹诺酮类药物之间不能充分接触，复合物的结合水平大幅度降低，进而降低了药物疗效而出现耐药现象。

除ＤＮＡ促旋酶外，拓扑异构酶IV(Topo IV)也是喹诺酮类药物的一个作用位点。

有研究认为，在多数Ｇ－微生物中，ＤＮＡ促旋酶是喹诺酮类药物作用的首要靶位，且最初由GyrA的改变所引起；而在许多G+微生物中，Topo IV是喹诺酮类药物作用的首要靶位，这种看法还有待于更多的研究结果来验证。

无论是DNA促旋酶还是Topo IV，都是细胞质酶，喹诺酮类药物必须通过细胞膜才能达到作用靶位。

因此，当细菌染色体的基因突变引起膜通透性降低，影响药物的运转时，细菌即产生耐药。

大量的研究表明，这类可引起膜通透性降低的基因突变在革兰氏阴性菌中广泛存在［８］，且携带这些突变基因的耐药菌株几乎都有共同的表型——细菌外膜膜孔蛋白(Outer membrane protein , Omp)异常，这表明Omp的减少或缺失是细菌细胞膜通透性降低的主要因素。

Levy　在１９９２年发现了四环素特异性主动外排泵Ｔｅｔ系统，并证明该系统是细菌发生四环素耐药的唯一因素，从此人们对药物主动外排作用在细菌耐药性产生中的意义更加关注。

药物的主动外排作用是一个或几个膜蛋白以一定能量为驱动力，将药物从胞内向胞外做反向转运的过程。

喹诺酮类药物耐药性中研究较多的膜蛋白是ＮｏｒＡ、ＭｅｘＡＢ、ＰｍｒＡ和Ｂｍｒ蛋白。

虽然在具有药物主动外排机制的耐药菌株中，大多数研究也发现同时存在药物作用靶位的改变，但证据表明仅药物主动外排机制单独作用即可导致细菌高水平的耐药性。