形
阿片样镇痛药
10
盐酸吗啡
Morphine Hydrochloride C H 3
• 酸碱性
– 胺基N碱性——盐酸盐 – 3位酚羟基酸性
N 17
10 9 D 16
1
11 B H 14 8
• 还原性
– 酚结构氧化——2位聚合成 双吗啡，毒性大
– 胺基N氧化——重金属离子 催化
• 羟基脱水重排——阿扑吗
naloxone
naltrexone
• 烯丙吗啡为阿片样激动/拮抗剂（opioid
agonists/antagonists），激动κ拮抗μ，几
乎无成瘾性
• 纳络酮和纳曲酮为纯拮抗剂
• 17-N上3-5个C的取阿片代样镇是痛药κ激动的结构特征 17
酚羟基
吗啡的结构改造
N 17
17-叔胺N
10 9 D 16
阿片样镇痛药
概论
• 定义：作用于中枢神经系统，与阿片受体结合， 选择性抑制痛觉 P235，第二段
• 缺点：
– 中枢抑制 – 耐药性 – 成瘾性 – 戒断反应
• 治疗：三阶梯疼痛治疗 • 管理：《麻醉药品管理办法》123种-90种与吗啡
有关
阿片样镇痛药
2
镇痛的机制
• 解热镇痛药NSAIDs(十二章)：减少炎性反 应
HO
N 17
10 9 D 16
11 B
14 H 8
A
13 12
15 C
7
4
E
5
6
O OH
C环的改造倾向于提高活性和成瘾性
阿片样镇痛药
19
6,14乙基桥衍生物
• 6,14亚乙基桥联，埃 托啡高效μ激动剂
– 镇痛活性2000~10000 倍于吗啡
– 极易产生呼吸抑制，中
毒后难逆转
HO
– 治疗指数低
• 6,14乙基桥联，二氢 埃托啡，极强的成瘾 性
• 罂粟蒴果浆液中的生物碱
– 25种生物碱 – 吗啡20%可待因4%蒂巴因
0.8%
• 1805年serteurner提取 Morphine(Μορφέας )
• 1923年确定结构 • 1933年用于临床 • 1952年全合成
发现先导化合物的方法
从天然产物中发现先导化合物
阿片样镇痛药
7
阿片中的生物碱
N
10 11
15 13
5
O
N
10 11
15 13
阿片样镇痛药
HO
5
O
HO
6
O
P242上二，上三
HO
6
20
O
6,14乙基桥衍生物
• 17-N引入环丙基甲基 • 7位侧链引入叔丁基大
基团
• κ激动μ拮抗作用 • 丁丙诺啡
N HO
O HO 阿片样镇痛药
CH3 N
CH3 N
H
CH3 N
H
O HO
吗啡
O H 3C H 3C
O
那可丁
O
OH
H 3C O
蒂巴因
N
OCH3
H 3C O
O
OH
CH3
O
O
O
阿片样镇痛药
CH3
罂粟碱
CH3
O
8
O
CH3
CH3
吗啡结构特征
CH3
• 5个环稠合
N 17 10 9 D 16
• 5个手性中心 • 立体结构
• 局麻药(十五章)：阻断疼痛传导 • 阿片样镇痛药：作用于中枢阿片受体 • 解热镇痛药与阿片样镇痛药的区别
阿片样镇痛药
3
阿片受体
• 分布广泛
– 脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区有 分布（SG细胞）
– 脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 ：痛 觉信号整合
– 边缘系统及蓝斑核 ：情绪及精神活动 – 中脑盖前核、延脑孤束核：呼吸、咳嗽、缩瞳 – 脑干极后区、迷走神经背核：恶心、呕吐
• 6位醇羟基甲基化——异
1
可待因(heterocodeine)，
镇痛活性5，致惊厥（ P240上二）
2
• 3位酚羟基乙基化——乙
3
基吗啡，镇痛活性下降
• 3,6位羟基酯化——海洛因 H O ，成瘾性强
N 17
10 9 D 16
11 B
14 H 8
A
13 12
15 C
7
4
E
5
6
O OH
3位酚羟基为活性所需基团；
阿片样镇痛药
4
阿片受体
• 中枢的三种亚型 • μ激动剂：成瘾性高 • κ激动剂：成瘾性低 • δ激动剂：内源肽，成药性低
阿片样镇痛药
5
分类
• 天然产物来源：吗啡 • 半合成：以蒂巴因(P242 上一)为起始物 • 合成 • 内源性肽类
阿片样镇痛药
6
阿片
罂粟 Papaver somniferum
H 2+ N
H
阿片样镇痛药
13
O
H 3C O
OH
酚羟基
吗啡的结构改造
N 17
17-叔胺N
10 9 D 16
1
11 B
14 H
14-H
8
2 3
HO
A
13 12
E 4
O
醚 阿片样键镇痛药
15 C
7
6 5
OH
双键
醇羟基
14
羟基的改造
• 3位酚羟基甲基化——可 待因，镇痛作用1/10，但 产生中枢镇咳作用（P238 ）
萄糖醛酸化，肝肠循环
• 6位代谢——葡萄糖醛酸
H N
化，活性高
H
H
COOH • N去甲基——失活，排
O
HO
O
OH
HO
O
OH
O HO
OH
泄
• O去甲基——可待因的主要代
谢途径
阿片样镇• 痛药老年人代谢慢
12
可待因的代谢
CH3 H
N
H
CH3
N
H 3C O
H
C Y P2D 6
O OH
H
O
HO
OH
C Y P450
2
A
13 12
3
E 4
O HO
P236最后一段
15 C
7
6 5
OH
啡，催吐
• 羟基参与代谢
• 两性化合物在pH4最稳定
阿片样镇痛药
11
吗啡的代谢
H N
H
O
HO
OH
CYP450
H 2+ N
H
• 肝内代谢——有首过效
N
应
H
• 3位代谢——硫酸化或葡
O
RO
OH
R=sulphate, G lucuronide
1
11 B
14 H
14-H
8
2 3
HO
A
13 12
E 4
O
醚 阿片样键镇痛药
15 C
7
6 5
OH
双键
醇羟基
18
C环的改造
• 7，8位双键氢化
• 6位醇羟基氧化成酮—
—氢吗啡酮（P241中
一）活性相当，副作
用增大
1
• 14羟基取代——羟吗 2 啡酮，高度成瘾
• 再引入3位羟甲基—— 3
氢可酮和羟考酮，活 性弱于吗啡
1
11 B H 14 8
– B/C顺
H
2
A
13 12
15 C
7
– C/D反 – C/E顺
H
3
E
4
5
6
反式
O
H
HO
OH
6S,5R,13S,14R,9R
H
阿片样镇痛药
顺式
9
吗啡立体结构
• A,B,E环构成一竖 • CD环构成一横 • C环与竖中的环顺式稠
合——垂直 • C环与横中的环反式稠
合——平行 • 只有(-)-Morphine是T
阿片样镇痛药
15
羟基成酯易穿过血脑屏障
酚羟基
吗啡的结构改造
N 17
17-叔胺N
10 9 D 16
1
11 B
14 H
14-H
8
2 3
HO
A
13 12
E 4
O
醚 阿片样键镇痛药
15 C
7
6 5
OH
双键
醇羟基
16
17叔胺-N的改造
N
N
H
HO
N HO
O
HO
OH
烯丙吗啡
O
HO
O
纳络酮
O
HO
O
纳曲酮
Nalorphine