NO
S CH3
呫诺美林 Xanomeline （M1 ）
阿尔茨海默病
S NN
O
N CH3
CH3
第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂
2 1
7
3
D105
N+
O
Y381
6
4
5
T189
M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
M受体激活后的信号转导
GDP GTP
GDP
receptor ACh
+
GDP Pi
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴 留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨 海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡 样镇痛作用，可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
人类M1受体演绎序列
2000年发表视紫红质三维结构
Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled Receptor. Science 2000; 289: 739~745.
ACh与M1受体相互作用模式俯视图
M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂
乙酰胆碱受体的分类
HO
H3C
O
N+(CH3)3
Muscarine
N CH3 N
Nicotine
M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2
M受体的结构- G蛋白偶联受体
ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline
LA 6
synaptic cleft
Choline
ACh
Ca2+
phosphorylcholine
O
NH2
S-(+)-Bethanechol
R-(-)-Bethanechol
S-异构体的活性大大高于R-异构体
生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
H3C OH3Cຫໍສະໝຸດ N+(CH3)3 O
O N
N CH3 O CH3 O
a subunit GTPase activity
GTP
+
GTP
phospholipase C adenylyl cyclase Ca2+ channel
effector
cAMP cGPM IP DG Ca2+
second massengers
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
乙酰胆碱结构改造
O
CH3
O
N+(CH3)3
ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。
ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利 用度极低。
ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
N CH3
临床应用
—
青光眼
驱绦虫药， 泻药
生物碱类M受体激动剂
毛果芸香碱 Pilocarpine
O
O
N
H3C N
CH3
叔胺类化合物。但在体内仍以质 子化的季铵正离子为活性形式。
Pilocarpine的稳定性
OO H3C
NaOH, H2O
N N CH3
epimerization
O ONa OH N
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
效应器
运动神经
无神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
骨骼肌
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
第一节 M受体激动剂 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 第三节 M受体拮抗剂 第四节 N受体拮抗剂
第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists
O
N+(CH3)3
—
O
CH3
口腔粘膜干燥症；
H3C
O
N+(CH3)3 Cl- 支气管哮喘诊断剂
O
H2N
O
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 ClN+(CH3)3 Cl-
青光眼；缩瞳 腹气胀；尿潴留
Bethanechol的手性
CH3
H O
CH2N+(CH3)3
H
H3C O
CH2N+(CH3)3
O
NH2
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
以两个碳原子 长度为最好
五原子规则
被乙基或苯基 取代活性下降
O
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
O
CH3
H3C
N
CH3
毛果芸香酸钠盐
OO N
H3C
H
N
CH3
异毛果芸香碱
Pilocarpine的衍生药物
前药：生物利用度，化学稳定性
O H3C
OR OR' N
N
CH3
氨甲酸酯类似物 ：长效
OO N
H3C N N
CH3
选择性M受体亚型激动剂
西维美林 Cevimeline （M1/M3 ）
2000年上市，口腔干燥症
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
局部麻醉药
传出神经系统
CNS
自主神经
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节
N胆碱受体