缺点 • 蛋白尿变异性高，特异 性低 • 蛋白尿自发性缓解 • 在微量蛋白尿范围内的 Δ AER≠Δ GFR
需要更早更灵敏更特异的糖尿病肾病早期诊断指标 更需要能够有效预测肾功能恶化的指标
目
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糖尿病肾病诊断现状
糖尿病肾病
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蛋白尿与糖尿病肾病
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糖尿病肾病早期诊断指标
糖尿病肾病早期诊断指标
肾小球损伤指标 尿IV型胶原 尿转铁蛋白 尿铜蓝蛋白
• A 尿L-FABP水平与尿白蛋白排泄率相关，各组间尿L-FABP水平基线值均存在 显著差异（P<0.001） • B 各组中肾病进展的患者尿L-FABP水平均显著高于无进展患者（P<0.001） • 尿L-FABP可作为T1DM患者DN各阶段肾脏功能的独立预测因素
• 针对T2DM患者观察性研究结果类似
Caramori ML, et al. Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408.
肾脏结构改变可能先于蛋白尿
• 66名平均病程在10年以上的T1DM患者按照蛋白尿情况分为Group14，发现这些患者较同龄的非糖尿病患者相比，肾小球基底膜厚度 (GBM)和系膜体积分数(Vv)均有改变
女性 男性
* 与ACR<5mg/g组相比，P<0.05
Babazono T, et al. Diabetes Care. 2009 Aug;32(8):1518-20.
微量蛋白尿增加糖尿病患者ESRD风险及全因 死亡率
ESRD发生风险 全因死亡率
T1DM
T2DM
Newman DJ,et al. Health Technol Assess.2005 Aug;9(30):iii-vi, xiii-163.
肾小管损伤指标 肝型脂肪酸结合蛋白 (L-FABP) 嗜中性粒细胞明胶酶 相关脂质运载蛋白 (NGAL) 肾损伤分子-1 (KIM-1) N-乙酰基-β-D-葡萄 糖苷酶 (NAG)
其他诊断指标 尿酸 尿蛋白组学 代谢组学
氧化应激与炎症标志物 8-羟基-2'-脱氧鸟苷 (8-OHdG) 晚期糖基化产物(AGE) 肿瘤坏死因子受体 (TNFR)
尿白蛋白排泄率(ACR/AER) 血清肌酐水平估计肾小球滤过(eGFR) 如有CKD，需进行分期
•
3个月间多次测量尿白蛋白排泄率需有2次以上异常，排除 感染等其他因素，方可考虑诊断蛋白尿
糖尿病肾病防治专家共识(2014版) 中国2型糖尿病防治指南(2013版)
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糖尿病肾病诊断现状
糖尿病肾病
病理
肾小球肥大； 基底膜(GBM)和系膜正常 肾小球毛细血管基底膜(GBM) 增厚，系膜基质增加
GFR
升高 (<150 ml/min)
UAE
正常(<20 μg/min)
血压
正常
其他
与高血糖水平一致，可逆， 血糖控制后可部分缓解； 无病理组织学损伤
增高或正常
正常(<20 μg/min)； 正常或 应激后升高， 轻度升 休息后恢复 高 20～200 μg/min 轻度升 高 多发生于病程>5 年的糖 尿患者
糖尿病肾病早期诊断指标
PP-HI-CN-0941
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糖尿病肾病诊断现状
糖尿病肾病
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蛋白尿与糖尿病肾病
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糖尿病肾病早期诊断指标
糖尿病肾病的传统Mogensen分期
分期
Ⅰ期： 肾小球高滤过期 Ⅱ期： 正常白蛋白尿期 Ⅲ期： 早期糖尿病肾病 期 Ⅳ期： 临床糖尿病肾病 期或显性糖尿病 肾病期(DN) Ⅴ期： 肾功能衰竭期
预后：绿色：低风险（如没有其他肾病标准，则无CDK）；黄色：风险轻 2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南
度增加；橙色：高风险；红色：极高风险
评价白蛋白尿的不同指标
分类
A1 A2 A3
• •
AER (mg/24h) ＜30 30-300 ＞300
ACR（近似相等）
mg/mmol ＜3 3-30 ＞30 (mg/g) ＜30 30-300 ＞300
肾小管损伤指标 肝型脂肪酸结合蛋白 (L-FABP) 嗜中性粒细胞明胶酶 相关脂质运载蛋白 (NGAL) 肾损伤分子-1 (KIM-1) N-乙酰基-β-D-葡萄 糖苷酶 (NAG)
其他诊断指标 尿酸 尿蛋白组学 代谢组学
氧化应激与炎症标志物 8-羟基-2'-脱氧鸟苷 (8-OHdG) 晚期糖基化产物(AGE) 肿瘤坏死因子受体 (TNFR)
减少蛋白尿可延缓肾功能恶化
• 一项荟萃分析纳入21项临床 研究，共有患者78,342例， 包括4183例ESRD事件，平 均首次蛋白尿测定时间为6 个月 • 积极控制蛋白尿，可使 ESRD发生风险降低17% （95%CI，0.8-0.25）
Heerspink HJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2015 Aug;26(8):2055-64.
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蛋白尿与糖尿病肾病
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糖尿病肾病早期诊断指标
微量蛋白尿为公认的早期肾病诊断指标
• • 白蛋白尿为肾小球损伤标志物，代表着器官的早期损伤 多年来被公认为T1DM和T2DM患者肾功能衰退的早期诊断指标，以及糖尿 病患者微血管、大血管病变的危险因素
•
•
该研究对5449名平均年龄 53±14岁的日本DM患者 随访至少5年发现升高 ACR与患者未来eGFR相 关，甚至尽管ACR尚在正 常范围
• 正常蛋白尿的患者中，尿IV型胶原高于临界值的患者eGFR 变化率显著低于低尿IV型胶原的患者
Araki S, et al. Diabetes Care 2010 Aug;33(8):1805-10.
尿转铁蛋白与尿铜蓝蛋白
转铁蛋白 • 转铁蛋白分子量为76.5kDa，与白蛋白接近；但等电点高于白蛋白（等电点： 血清白蛋白 4.7-4.9；转铁蛋白 5.6-6.6），因此表面阴离子较少，更易穿过 肾小球基底膜电荷屏障滤过到肾小囊中 受损肾脏中，尿转铁蛋白可能比白蛋白更早更多出现
尿IV型胶原
• IV型胶原是基底膜的主要成分，在肾小球和肾小管中均有 表达 • IV型胶原分子量约540 kDa，不被肾小球滤过，尿中IV型 胶原水平很少受血清水平影响 • 尿中IV型胶原水平可以反映受损肾脏基质合成/降解的速 率
尿IV型胶原预测T1DM患者肾功能恶化，预 测作用独立于微量蛋白尿
正常BP和GFR GFR下降 高血压 GFR下降伴高血压
同年龄对照组
Caramori ML, et al. Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408.
部分患者无蛋白尿但GFR下降
• 对534例T1DM进行了平均8年的随访观察，发现正常蛋白尿的TIDM患者中 有10%出现早期肾功能下降（进行性eGFRcr-cys下降，至少3.3%每年）； 6%出现肾功能不全（CKD-EPI≥3）；且有1例ESRD事件
评价
正常-轻度升高 中度升高 重度升高
AER：白蛋白排泄率 ACR：白蛋白/肌酐比值
2012KDIGO慢性肾病评估与管理临床实践指南
目前DN主要筛查指标为白蛋白尿和eGFR
指南中对糖尿病肾病筛查的建议： • 首次筛查始于
1型糖尿病诊断后5年 2型糖尿病诊断确立后
• •
此后应每年筛查糖尿病肾脏疾病 筛查应包括
肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)
• L-FABP主要表达在肝、小肠和近端肾小管细胞中 • 已有研究证明在各种原因引起急性肾损伤时，肾小管细胞膜通 透性改变促使L-FABP溢出 • 尿L-FABP水平可作为肾小管损伤的标志物
L-FABP可作为T1DM患者肾功能的独立预测 因素
• 本研究共纳入2,246例T1DM患者，其中无蛋白患者1,549例，微量蛋白尿患者334 例，大量蛋白尿患者363例，对照组纳入非糖尿病患者208例，随访时间5.8年
•
Morita M,et al. Am J Kidney Dis.2011 Dec;58(6):915-20.
尿IV型胶原预测T2DM患者肾功能恶化，预 测作用独立于微量蛋白尿
• • • 该研究纳入日本254名T2DM患者，其中185名无蛋白尿，69名伴有微量蛋白尿 平均随访时间8年，研究结果示： 基线尿IV型胶原水平在伴有微量蛋白尿患者中较高，与尿β2-MG，舒张压、 eGFR和ACR相关 多因素回归分析显示，患者每年eGFR的下降与基线尿IV型胶原水平、基线eGFR 和高血压相关
微量白蛋白尿的转归-T1DM
• 该研究通过汇总各项观察性研究发现：长期随访过程中，只有一部分伴有微 量蛋白尿的T1DM患者进一步进展为临床肾病，而有相当一部分患者可以维 持或逆转
Caramori ML, et al. Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408.
微量白蛋白尿的转归-T2DM
• • 该研究纳入231名40岁以下伴/不伴微 量蛋白尿的T1DM患者，随访7.4年 单变量相关分析结果示，尿IV型胶原 与eGFR变化率显著相关（r=-0.169， P=0.01） 尿IV型胶原可独立于微量蛋白尿预测 eGFR变化率
T4C：尿IV型胶原 ACR：蛋白尿-肌酐比率 A：不同水平T4C与ACR时 的eGFR变化率 B：经年龄，性别，糖尿病 病程等因素校正后不同水 平T4C与ACR时的eGFR变 化率 * 与正常T4C和ACR相比， P <0.05
大量白蛋白尿 (>200μg/min) 减少
增高
约30%患者可出现典型糖 尿病肾病“三联征”：大 量尿蛋白，水肿，高血压
伴严重高血压，低蛋白血 症，水肿以及尿毒症症状
增高
2012KDIGO对慢性肾脏病最新分期