引言
崩解剂常用于片剂和某些硬胶囊处方中，用以促进水分 的渗透以及制剂在溶出介质中基质的分散。口服制剂理想状 态下应该能分散成其初级粒子形式，该制剂即是用初级粒子 制成的。虽然多种化合物可用作崩解剂，并对其进行了评价， 但目前常用的还是比较少。传统上，淀粉曾被用作片剂处方 中首选的崩解剂，且现在仍然被广泛应用，但淀粉远不够理
另外，当Carana等评价不同崩解剂的膨胀能力时发现， 最大崩解力与粒子膨胀百分数之间没有关系。因为他们确实 发现崩解力的产生与崩解时间存在一定的关系，所以作者认 为崩解力的产生速率是决定性的因素。膨胀力的产生如果慢 的话，片剂就有可能不发生键的断裂而会使应力得到缓解， 因此产生快速膨胀力是人们所希望的。
图3 交联聚维酮的扫描电镜图
崩解机制
尽管在固体制剂中崩解剂是很重要的成分，但是它们的 作用机制至今尚未被完全阐明。过去曾提出的机制包括毛细 管作用、膨胀作用、变形回复、排斥作用以及润湿热。看起 来好像还没有单一的机制能解释崩解剂的复杂行为。然而， 这些已有的机制能够为我们对崩解作用的不同方面作出解 释。
3．交联聚维酮 交联聚维酮是一种交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物。
反应物乙炔和甲醛是用于合成丁炔二醇的。丁炔二醇通过氢 化作用和随后的环脱氢化作用形成丁内酯，丁内酯再与氨反 应生成吡咯烷酮，然后于一定的压力下与乙炔进行乙烯基化 反应生成乙烯吡咯烷酮。乙烯吡咯烷酮线性聚合成一种可溶 性的黏合剂聚乙烯吡咯烷酮，而乙烯吡咯烷酮非线性聚合成 为一种不溶性的超级崩解剂，即交联聚维酮。非线性聚合产 生的副产物包括乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮。交联聚维 酮中可溶性成分低于1.5%，通过红外光谱确定该可溶性成分 为聚乙烯吡咯烷酮。
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羧甲基淀粉钠一般成球状，因此具有很好的流动性。图1 就是一些常用的羧甲基淀粉钠商品的扫描电镜照片。
图1 羧甲基淀粉钠的扫描电镜照片 2．交联羧甲基纤维素钠
交联羧甲基纤维素钠源于纤维素醚，即水溶性聚合物羧 甲基纤维素的内交联，是由纤维二糖重复单元构成的，每个 纤维二糖单元是由两个葡萄糖酐通过β-1,4-糖苷键连接而 成。每个单元还有三个羟基。取代度是指被羧甲基取代的平 均羟基数。交联羧甲基纤维素钠是由粗纤维素制成，将这些 天然纤维素浸在氢氧化钠溶液中。纤维素再与单氯乙酸钠反 应生成羧甲基纤维素钠。取代完成后，多余的单氯乙酸钠就
碳酸镁片剂能够产生很大的润湿热，比EncomPres片剂 易崩解。实际上，使用一种热力学方法去设计片剂崩解机制 模型会很有趣，但仅靠润湿热来解释崩解还是不够的。
6．统一的机理-崩解力或压力的产生
在片剂崩解机制中，崩解力产生的速率也许会成为一个 总的因素。一些现有的机制主要是用来阐述如何产生崩解力 的。Brzeczko建立了一种方法，可以同时测量片剂水分摄入 速率以及轴向和径向崩解力产生的速率。如图4-图6所示，片 剂压缩对轴向力的贡献大于对径向力的贡献。该研究是以三 种主要类型的超级崩解剂为模型进行的，三种情况下崩解剂 浓度相同。实验证明，在无水乳糖体系中产生的最大轴向力 比磷酸氢钙二水合物体系要低得多。在可溶性和不溶性基质 中崩解行为的不同可能与压力的产生和液体的摄入有关。图 7比较了含2%超级崩解剂的磷酸氢钙和乳糖汽剂的最大轴 向崩解力与片剂崩解时间的关系。可见，高的崩解力会加速 磷酸氢钙片剂崩解，但会使乳糖片剂崩解速率减慢。对于磷 酸氢钙片剂，较高的轴向崩解力会使其崩解时间缩短，而对 于比其崩解力低得多的乳糖片剂，则似乎不存在这种关系 （图8）。如图9、图10所示的那样，最大水分吸人量与水分 吸入速率看来与崩解时间也不挂钩了。然而，对于乳糖体系， 快速的水分吸人反而使其崩解速率减慢。据说快速的液体吸
由于交联羧甲基纤维素钠粗粒子中存在交错的纤维形态 和不同长度的片段，因此它不像羧甲基淀粉钠那样具有很好 的流动性。低温研磨可改善其流动性。扫描电镜表明，交联 羧甲基纤维素钠粒子带有较尖的纤维末端，这可能是由于研 磨造成的（图2）。
图2 交联羧甲基纤维素钠的扫描电镜图
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系统吸水能力可以用Washburn方程来概括：
（1） Washburn方程太简单，不能应用于动态的片剂崩解过 程，但是它能够说明表面张力（γ）、孔径（r）、固液接触 角（θ）以及液体黏度（η）的任何变化都能改变水分的渗 透率（L=毛细管中水渗透长度；t=时间）。例如，Rudnic等 阁在评价不同粒径的交联聚维酮崩解效率时发现那些具有 大粒径范围（50~300μm）的交联聚维酮崩解时间很短。大 的粒径很可能会产生大的孔径并能改变孔的形状。事实上， 由于大的粒径而导致的长纤维可能会提高毛细管摄水进人 制剂基质的效率。 与传统淀粉相比，超级崩解剂能够以更大的速率将水引 入基质中。Van Kamp等使用一种水吸收测量仪，发现像羧 甲基淀粉钠那样吸水能力很强的制剂很快就能崩解。虽然疏 水性表面活性剂硬脂酸镁看起来会对毛细管作用造成影响， 但那些含有羧甲基淀粉钠的制剂几乎不会受此影响。Lerk等 也发现当崩解剂与硬脂酸镁混合不同时间时会降低润湿速 率。润湿速率的降低与混合时间成比例。这种研究预示着由 于长时间的混合，硬脂酸镁会出现分层。
表1 超级崩解剂的分类（仅列出部分）
化学及表面形态
1．羧甲基淀粉钠
羧甲基淀粉钠是一种超级崩解剂，是由交联的羧甲基淀 粉钠形成。交联通常采用磷酸三氯氧化物或三偏磷酸钠的化 学反应，或者经过物理方法处理。羧甲基化就是先在碱性介 质中使淀粉与氯乙酸钠起反应，然后用柠檬酸或乙酸中和， 此工艺就是著名的Williamson醚合成法。该合成能使大约 25%的葡萄糖发生羧甲基化。副产物也能部分被洗出，这些 副产物包括氯化钠、乙醇酸钠、柠檬酸钠以及乙酸钠。崩解 剂的粒径可以通过取代和交联过程予以增大。
最早用来测量膨胀程度的方法是测量沉降体积。Nogami 等开发了一种用于测量膨胀率和吸水能力的可靠方法， Gissinger和 Stamm改进了该装置并给出某些崩解剂膨胀率 与崩解作用的相关性。后来，Iist和Muazzam利用该装置并 运用力和传感器测量了膨胀率和膨胀力。他们发现能够产生 大膨胀力的崩解剂一般会更有效。
与其他两种超级崩解剂相比，交联聚维酮有着显著不同 的外观，其粒子是由相互熔融的粒子聚集体组成。这种聚集 体使得交联聚维酮呈海绵样的多孔外观（图3）。扫描电镜 照片显示，减小交联聚维酮的粒径将会增加其单位质量的表 面积，但是会降低粒子内的空隙率和偏离海绵样外观。
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4．排斥理论
Ringard和Guyot-Herman已提出一种粒子间排斥理论， 这种理论用于解释那些虽不具备好的膨胀能力但能够对片 剂的崩解发挥作用的崩解剂，如淀粉。按照这个理论，水通 过亲水孔道渗透进药片，且连续的淀粉网状物能将水分从一 个粒子输送至下一个粒子，从而产生重要的流体静压力。然 后水由于淀粉表面的亲和力而渗透进淀粉颗粒间，从而破坏 了氢键和其他维持药片结构的力。目前，这一理论还没有足 够的数据支持。
对于形变及形变恢复这一崩解机制的研究还不完全。然 而，对于那些很少能产生膨胀作用的诸如交联聚维酮和淀粉 那样的崩解剂来说，这种崩解机制会成为崩解剂作用的重要 作用机制。这种崩解剂的崩解能力可能取决于崩解剂的相对 屈服强度以及所压制辅料的相对屈服强度，因为崩解性能依 赖于崩解剂颗粒承受多大的形变。而且，在片剂放置过程中 时间依赖性应力松弛可能是颗粒间黏结剂不能保持形变的 因素，因为由崩解剂引起的形变会随着基质的松弛逐渐恢 复。
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会慢慢水解成乙二酸。这些乙二酸能把少数羧甲基钠转变为 自由酸，进而催化交联反应形成交联羧甲基纤维素钠，同时 产生副产物氯化钠和乙醇酸钠。大部分副产物可以被除去， 主产物经乙醇提取纯度可达99.5%。交联羧甲基纤维素钠经 研磨后，纤维聚合物就会变成更小的片段进而使其流动性提 高。
2．膨胀作用
尽管水分的渗透对于崩解来说是首要环节，然而膨胀作
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用很可能是最广泛被接受的片剂崩解机制。实际上，大多数 崩解剂都有一定程度的膨胀，但它们之间膨胀性质上的差异 会使得该机制不能成为合理的唯一机制。
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想。例如，淀粉用量超过5%时就会影响其可压性，这一点在 直接压片中尤其突出。另外，湿法制粒中粒子内的淀粉并不 如干淀粉有效。近年来，开发了一些新型的崩解剂，通常称 之为超级崩解剂，它们的用量比淀粉要少，只占整个处方的 一小部分，因此对片剂流动性和可压性的负面影响可以减 小。按照其化学结构，这些新的崩解剂可分为三种类型（表 1）。
由于膨胀被认为是一种有效的崩解机制，那么在膨胀过 程中一定会存在一种超微结构。崩解剂的膨胀将会产生膨胀 力。制剂中如果具有大的空隙将会缓解膨胀作用，进而削弱 崩解剂的作用。但是，若膨胀作用不能迅速发生，则容易通 过塑性形变产生形变的基质只能使崩解剂部分膨胀。
某些崩解剂的膨胀作用依赖于介质的pH。据Shangraw等 报道，阴离子交联淀粉和纤维素的沉降体积在酸性介质中会 发生改变。而Polyplasdone XL和淀粉1500不变。在另一项 研究中，Chen等发现含有Primojel和AcDiSol的对乙酰氨基 酚片剂在酸性介质中比中性介质中崩解和溶出的时间长，而 那些含有PolyPlasdoneXL的片剂就不存在这种差异。 Mitrevej和Hollenbeck把单个的粒子置于载玻片上并暴露于 高湿度条件下，通过显微镜观察其膨胀度，结果表明某些超 级崩解剂具有显著的膨胀能力。
超级崩解剂的性质及其作用 《·超级崩解剂的性质及其作用》崩解剂常用于片剂和某些 硬胶囊处方中，超级崩解剂对片剂流动性和可压性的负面影 响可以减小。超级崩解剂化学及表面形态、崩解机制、崩解 影响因素、新的崩解剂。