外周血管疾病
冠心病合并糖尿病患者 心房颤动
ASA
长期应用
瓣膜置换术后
ST 段抬高的 ACS† 非 ST 段抬高的 ACS†
择期 PCI †
*术前无需停用ASA，术后24 h开始长期服用ASA
† 与氯吡格雷合用
ATC荟萃分析(n=135 000) 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益
危险比（可信区间） 阿司匹林 vs. 对照组 危险降低％
少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量
减少。
【西洛他唑 】
临床应用
慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经 我国药监局（SFDA次，有效率达76%~88%。在美国、中国有
大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放臵后预 防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组 低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的 适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适
Platelet Activation
Platelet Aggregation Thrombin Generation
Injury
Thrombus
Thrombin Activity
血栓形成过程中血小板的激活及药物干预
1
Adhesion
黏附
von Willebrand Platelets Factor/GP lb bind
斑块破裂/ 裂纹和血栓形成
正常
脂纹
纤维斑块
粥样硬 化斑块
心肌梗死 中风 严重下肢缺血
无临床特征
心绞痛 TIA 间歇性跛行 年龄增长
心血管死亡
动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础
不稳定心绞痛 无Q波心梗 Q波心梗 卒中 PAD
共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成
斑块破裂
血小板激活、粘附、聚集
血栓形成
动脉粥样硬化血栓形成事件
(心梗, 卒中, 心血管死亡)
动脉粥样硬化血栓形成事件的 重要临床表现
通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起 未阻 塞的 管腔 引起斑块破裂处GP IIb-IIIa介导 的纤维蛋白原交联性血小板聚集
GP IIb/IIIa 血小板
血栓 团块
纤维蛋白原 破裂的斑块 动脉管壁
2
0
心血管病事件发生率 （每1000例患者）
–2 –4 –6
–12‰ P<0.00 1
–9.7‰ P<0.00 1
–13.7‰ P<0.001
–3.6‰ P<0.001
–3.1‰ P=0.02
+1.2‰ P<0.00 1
–8
–10 –12 –14
获益 风险
二、增加血小板内环核苷酸的药物
• （一）增加cAMP药物 • 前列环素（PGI2） • [机理]与血小板膜特异受体，激活腺苷酸 环化酶，促进cAMP生成 抑制磷 脂酶、环氧酶 • 促进钙库对钙的再摄取 • 抑制血小板聚集
• 300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对
ADP诱导的最大血小板聚集率的影响： 600mg优于300mg，但900mg与 600mg相似。 • 目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应 用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动 脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联 合应用。
氯吡格雷：药代动力学特性
氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；
Collagen GP la/lla bind
Lipid core
2
Activation
激活
UFH/LMWH、华法令、水蛭素 安步乐克
Thrombin 5 HT
氯吡格雷、噻氯吡啶、
ADP TXA2
Activated GP llb/llla
3
Aggregation 聚集
Fibrinogen
西洛他唑
ASA
动脉粥样硬化血栓形成的临床表现
短暂性脑缺血 缺血性脑卒中 • ACS中血栓形 成是全身动脉 粥样硬化血栓 形成在心血管 系统的体现。 ACS：UA、MI
外周动脉疾病： 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死
Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):1–6
动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程
（一）抑制血小板花生四烯酸代谢药
• 1.环氧酶抑制剂：阿司匹林
• 2.TXA2合成酶抑制剂：苯酸咪唑 • 3.TXA2受体拮抗剂：利多格雷
1.环氧酶抑制剂
• 阿司匹林（Aspirin，ASA）
• [作用及机制] • （一）抑制血小板上的环氧酶，阻断TXA2生成
• 使该酶活性中心多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生 不可逆的乙酰化，使酶失活 • 抗血小板作用：5——7天 • 大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2
• （二）抑制细胞间的相互作用
• 1.抑制血小板与白细胞间相互作用
• 2.抑制血小板与完整内皮细胞间的黏附
• 3.通过清除自由基抑制wbc与激活的内皮细胞间的粘 附 • 4.抑制血小板与Rbc的相互作用
阿司匹林 — 冠心病抗血小板治疗的基石
ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：2005中国专家共识 慢性稳定型心绞痛 既往心肌梗死史 冠状动脉搭桥术*
抗血小板治疗药物的作用机理 及临床应用
心内二科
李国栋
目录
• 1.概述
• 2.血小板与血栓形成
• 3.抗血小板聚集药物 • 4 ACS非血运重建患者的抗血小板治疗
概述
• 动脉粥样硬化血栓形成是目前世界 上导致死亡的主要原因
动脉粥样硬化血栓形成* 是目前世界上导致死亡主要原因†1
AIDS 肺疾病 创伤 癌症 感染和寄生虫性疾病 动脉粥样硬化血栓形成* 0 5 10 死亡率(%)
作用机制
胶元 凝血酶 剪切力
TxA2
放大
膜 磷酸化
TxA2
ADP
放大 凝血
促凝血 表面
P2Y12 受体 激活
持续激活
颗粒 释放
ADP
氯吡格雷
GP IIb/IIIa 激活 血小板聚集
Adapted from: Platelets (2001) 12, 197–209
临床应用
• 用于预防心梗、中风或外周动脉疾病史 患者的动脉粥样硬化 • 急性冠脉综合征 • 预防PTCA术后再狭窄
GP 2b/3a受体拮抗剂
三、药物分类
• • • • • • • • • （一）.抑制血小板花生四烯酸代谢药： 血栓素A2抑制剂：阿司匹林 （二）.增高血小板内环核苷酸含量的药： 磷酸二脂酶抑制剂：双密达莫（潘生丁） （三）.特异性抑制ADP活化血小板的药： 噻氯匹啶、氯吡格雷 （四）.血小板纤维蛋白原受体（GPⅡb/Ⅲa）拮抗剂： 单克隆抗体：阿昔单抗 RGD类肽类抑制剂：tirofiban（替罗非班）
85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活 性代谢物； 血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30 分钟 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物 浓度和抗血小板药效与健康人相似
氯吡格雷：药效动力学特性
活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血 小板永久失活 口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率 抑制40-60%),停药5天恢复
*缺血性心脏病、脑血管病、感染性心脏病和高血压性心脏病;
†WHO各成员国通过的世界性的定义
5.1 6 9.1 12.6 17.8 28.7 15 20 25 30
(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)
动脉粥样硬化血栓形成明显缩短寿命
60岁时平均预期寿命
20 18 16 1 12 4 10 8 6 4 2 0 -7.4 岁 -9.2 岁 -12 岁
不稳定心绞痛 冠状动脉血运重建 稳定型心绞痛
46% 53% 33% 37%
0 0.5 1.0 1.5
总体
P<0.0001
2.0
有利于阿司匹林
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86
有利于对照组
增加ASA剂量不能进一步减少 CVD事件发生率反而增加出血的危险
抗血小板更好
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.
使用阿司匹林：效益-风险比是否合理
阿司匹林的净获益？出血仍需关注！
阿司匹林治疗获益远远大于风险
16项试验55 462名患者，阿司匹林平均273mg/d，平均治疗37个月
TXA2
凝血酶IIa
组织 因子
凝血 瀑布 凝血酶原II
纤维蛋白原
纤维蛋白
内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统
凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集
Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
不同种类抗血小板药的作用机理
PGI2 （ 潘生丁） 促进
氯吡格雷 西洛他唑
PDE
阿司匹林
腺苷酸环化酶 膜磷脂
ATP
cAMP Ca
5’AMP
Ca2+ Ca
抑制作用 促进作用
花生四烯酸 Ca2+ 环氧化酶 血栓素 合成酶
PGG2(H2) TXA2
贮藏颗粒
GPIIb/IIIa受 体拮抗剂
纤维蛋白原
诱导血小板聚集 引起血管收缩 释放ADP，5－羟色胺等 二次聚集
阿司匹林剂量 500-1500 mg 160-325 mg 75-150 mg <75 mg Any aspirin 研究数 OR*(%) 34 19 12 3 65 19 26 32 13 23 （P<.0001）