给药途径
效应
第一节 化学结构与理化性质
❖ 一、药物的分配系数（Partition coefficient） ❖ 二、药物的解离度(Degree of ionization) ❖ 三、药物的水溶性(Soubility of drugs)
一、药物的分配系数(Partition coefficient，P)
= pKa -pH
❖ 对某一酸性药物而言，环境pH值越小（酸性越 强），则未解离药物[HA]浓度越高。
碱性药物
B + H2O
BH+ + OH-
lg [B] [BH+]
=
pH -
pKa
❖ 对于某一 碱性药物：环境的pH值越大即碱性越强， 则未解离药物[B]浓度越高。
三、药物的水溶性
❖ （一）氢键 ❖ 能够给予或接收氢键的功能基会增加分子的亲水性，而不 能生成氢键的功能基会增加分子的疏水性。 ❖ 通常是，药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。 ❖ （二）解离 ❖ 有机盐解离成离子，与水分子形成离子－偶极键，从而可 能增加水溶性。 ❖ 一般强酸－强碱、强酸－弱碱、弱酸－强碱生成的盐能完 全解离，与水分子相互作用。弱酸－弱碱生成的盐不能完全解 离，因而没有很好的水溶性。分子内形成离子键，就不能与水 分子作用，则不溶于水。
第二章 化学结构 与药理活性
Chemical Structure and Pharmacologic Activity
化学结构与药理活性
❖ 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。 ❖ 随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化学结
构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨的。 ❖ 将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建立化
Ar
磺胺
RSO2NH2 9~10 磺酰亚胺 RSO2NHCO 5~6
R’
二酰亚胺 RCONHCOR’ 9~10 脂肪酸 RCOOH 5~6
硫醇
RSH 10~11 芳酸 ArCOOH 4~5
苯硫酚
ArSH 9~10
磺酸
RSO3H 0~1
碱性化合物的结构类型及其pKa
碱
结构式 pKa
碱
结构式
pKa
芳基胺 ArNH2 4~5 脂肪胺 RNH2 10~11
❖ 了解药物在体内的转运过程，可以认识药物的构效 关系，进而从各种途径优化药物的生物利用度 (Bioavailability) 。
组织 (Tissue)
分布 Distribution
肌肉或皮下注射
药 静脉注射 物
消化道 肝
血液(Blood) 药物(Drug) [游离型] [结合型]
作用部位 （受体）
❖ 口服吸收时应考虑首过效应对药效的影响（如硝酸 甘油）。
肝肠循环
(enterohepatic cycle)
❖ 一些药物自肝脏分泌到胆囊并排 放到小肠中，小肠又将药物吸收 经门静脉再到达肝脏，这个过程 叫肝肠循环。该循环直到药物在 肝脏中代谢或经肾排泄完为止。
❖ 药物或其代谢产物自胆汁分泌到 小肠，大多与甘氨酸、硫酸氢酯 或葡萄糖醛酸相结合，生成游离 的药物，以致又被吸收入血液中。 例如氯霉素葡醛酸轭合物在胆汁 中被分泌到肠中，经肠中细菌酶 水解后，生成的氯霉素又被吸收。
(一)药物吸收 (Drug absorption)
❖ 1. 药物的分配系数（Partition coefficient） ❖ 2. 药物的解离度(Degree of ionization) ❖ 3. 药物的溶解度 ❖ 4. 药物的分子量
1. 药物的吸收与lgP关系 The relationship of absorption and lgP ofdrugs
π的作用
❖ π具有加和性。
lgP＝ lgPH ＋ ΣXi
❖ 当脂肪链有分支、成环及双键等因素，还须加上校 正值，分别为－0.20、－0.09及－0.30。
布洛芬
CH3 CH3
CHCH2
CH3 CH COOH
❖ lgP计算=1苯+6甲基+1羧基+2分支 =2.13+3.0+(-1.26)+(-0.40) =3.47
用的强度降低，作用持续时间延长。
❖ 而超短时镇静催眠药硫喷妥在生理pH7.4时的lgP＝
2，静脉注射几分钟即穿越血脑屏障，从而迅速催
眠，但也容易经过再分布，积累于脂肪和肌肉中， 使作用持续时间短。
二、影响药物到达作用部位的因素 Factors which drugs arrive action position
❖ 药物分子因素
由药物的化学结构与由结构决定的理化性质，包 括溶解度、分配系数、 解离度、分子间力、氧化 还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体 化学。 ❖ 药物在转运过程中的生物学因素 包括药物分子与细胞间及细胞内体液、与生物聚 合物等相互作用。
❖ 药物在生理pH7.4时，脂溶性（lgP）越大，解离程 度越小，越容易通过。
一些药物的分布情况
药物在血浆与脂肪中分布
❖ 药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于lgP。 ❖ lgP 越大，在脂肪中分布越多。因此这种分布影响
药物的作用强度(Potency)和持续时间（Duration）。 ❖ 一般药物的lgP 越大，药物在血浆中浓度越小，作
❖ 药物的分配系数指药物在生物相中物质的量浓度与在水相 中物质的量浓度之比。
C生物相 P=
C水相
Co P o/w =
Cw
❖P值越大，则药物的脂溶性越高。
❖由于药物P值差别较大，所以药物分配系数常用其对数lg P 表示。
疏水常数（π，Hydrophobic constant）
❖ 药物的分配系数取决于它们的化学结构。 由于药物的可看成各取代基按一定方式组合，可 以用疏水常数（Hydrophobic constant） π来表达取代 基的疏水性。
❖ （一）酸碱性 ❖ 药物的酸碱性是根据Bronsted-lowry理论判断，能
产生质子的物质即为酸，能接收质子的物质为碱。 ❖ 药物的酸碱性直接影响药物的药动学行为，非常重
要。 ❖ （二）相对酸性强度pKa
酸性化合物的结构类型及其pKa
酸
结构式
pKa
酸
结构式 pKa
酚
ArOH
9~11 N-芳基磺胺 RSO2NH 6~7
❖ 肝肠循环是药物长效原因之一， 也因此引起药物蓄积中毒。
生物利用度（bioavailability）
❖ 由于药物未必能够完全吸收，用进入血液循环中药 量的份额和吸收的速率，表征药物被机体吸收的程 度，这就是生物利用度。
❖ 药物的化学结构和物理化学性质是决定生物利用度 的主要因素，但难溶物质的颗粒大小，制剂形式和 质量也会影响生物利用度。
第二节 药动相的构效关系 Structure-activity relationship in the parmacokinetical
phase
一、药物的转运
❖ 药物动力相涉及药物从用药部位，经随机运行，到 达最终作用部位的全过程。
❖ 药物经历这样一个转运过程，最后只有一部分药物 到达作用部位。
学结构与药理活性之间关系。
药物作用过程的三个阶段
过程 分类
药剂相
Parmacentical phase
药动相
Parmaco－
kinetic phase
药效相
Parmaco－
dynemic phase
发生 过程
药物的释放 吸收、分布和消 药物-受体在靶组 除(代谢及排除） 织的相互作用
研究 目的
优化处方和 优化生从血液循环进入组织 或器官后，才能发挥药理作用。例如作用于中枢 神经系统药物应分布到中枢；抗肿瘤药物转运到 肿瘤组织中。
❖ 药物与机体的各种组织的亲和力是不同的。因此 药物的组织分布必然对其生物活性产生巨大的影 响。
❖ 药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药 物的理化性质。
❖ 药物的lgP值越大，则药物的脂溶性越高。 ❖ 一般来说，脂溶性药物易吸收。非解离药物吸收与
亲脂性密切相关；可解离药物则与其中未解离分子 的亲脂性有关。
❖ 由于生物膜具有双脂质层的特殊结构，要求药物吸 收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶性。
体内不同部位所需的lgP不同
❖ 胃肠道吸收：lg P = 0.5~2.0
研究影响药物到达作用部位的因素
❖ （一）药物吸收（ Absorption of drug) ❖ （二）药物向生物作用部位的分布(Distribution) ❖ （三）药物的蛋白结合(Protein binding of drug) ❖ （四）药物从体内消除(Elimination of drug)
吸收
代谢
排泄
(Absorption) (Metabolish) (Excretion)
胃肠道、皮下
尿、胆汁、
肌肉等部位 首过效应 肺等部位
蛋白结合 Protein
重吸收 Binding
肾小管、 肝肠循环
药理 作用
首过效应（first pass effect）
❖ 药物自小肠吸收进入血液循环，首先经门静脉进入 肝脏，肝脏是机体对内源性和外源性物质代谢的主 要器官，因而有相当一部分（甚至全部）药物分子 被代谢，使药物活性降低，这种过程称为首过效应。
氮杂环
5~6 脒
N
R
亚胺 RCH=NH 3~4
胍
NH 10~11
R NH2
NH R N NH2
H
10~11
生理条件下中性的化合物类型
脂肪醇 酯
醛和酮 醚 腈
二芳基胺 四级铵
氧化胺 酰胺 硫醚 亚砜
砜 硫酸酯
环丙沙星
中性 O
F
COOH 酸性
N