M7 基因毒性杂质 M8 电子通用技术文档(eCTD)
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原料药起始物料 法规要求解读与实践
目录
一、什么是原料药起始物料？ 二、为什么要关注它？ 三、如何选择它？ 四、申报时提供哪些资料？ 五、案例？ 六、问答
一、什么是原料药起始物料？
• 1.1 什么是原料药？ • 1.2 什么是原料？ • 1.3 什么是中间体？ • 1.4 什么是原料药的起始物料？ • 1.5 API起始物料与GMP适用范围 • 1.6 工艺流程与注册申报范围
发起机构代表
欧盟（EU） 欧洲制药工业协会联合会（EFPIA） 美国食品药品管理局（FDA） 美国药物研究和生产联合会（PRMA） 日本厚生省（MHW） 日本制药工业协会（JPMA）
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观察员、其他参加组织
观察员： 世界卫生组织WHO 欧洲自由贸易联盟EFTA 加拿大卫生局HC
其他参加组织 国际制药工业协会联合会IFPMA ICH秘书处 设在日内瓦IFPMA总部
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ICH的意义
协调各国对药物注册的技术要求； 避免药品研究生产部门人力、物力浪费； 避免单一国家因科技水平限制，难以制定出最科学合理的技术标准； 保证药品质量，以及病人用药安全性和有效性； 打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和生产管理，提高药品 质量。
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ICH 安全性(S)主题指南
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1.2 什么是原料 RAW MATERIAL？
• ICH Q7A的定义： • 用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通
用专业名词。
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1.3 什么是中间体 INTERMEDIATE？
• ICH Q7A的定义： • 原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为
原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。 • (注：ICH Q7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的
中间体。)
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1.4 什么是原料药起始物料 API STARTING MATERIAL？
• ICH Q7A 定义： • 是指一种原料、中间体或API，用来生产一种API，并以重要结构片
起始物料前体
定制合成
起始物料1
EU ASMF
ICH Q11
变更控制 和CGMP适用界限
中间体2
中间体1
商品试剂
(AS)SM: 原料药的起始原料
AS: 原料药
中间体3 最终中间体原料药 Nhomakorabea粗品原料药
简单酯化物反应 /结晶
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1.6 工艺流程与注册申报范围
FDA CMC指南
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二、为什么要关注原料药起始物料
2.1 ICH注册指南要求 2.2 欧盟药品注册法规要求 2.3 美国FDA CMC行业指南要求 2.4 WHO PQ注册要求 2.5 中国药政注册要求
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2. 1 ICH注册指南要求
1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施 定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中 间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。 但该文件没有规定如何选择起始物料。 2）ICH Q11，原料药的开发和生产， 2012年5月1日批准实施 对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。
（ ICH Q7A US问与答） • 它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药
最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。 (EMA 针对ICH Q11反思报告 注释5)
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1.5 API起始物料与GMP适用范围
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1.6 工艺流程与起始物料选择
S1 (A-C) 致癌毒性研究
S6 生物技术产品
S2 致基因毒性研究
S7 药理学研究
S3 (A-B) 毒代动力学和药代动力学 S8 免疫毒性研究
研究
S9 抗癌药物的非临床评估
S4 毒性试验
S10 光照安全性研究
S5 生殖毒理学
S11 非临床安全性试验
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ICH 多学科(M)主题指南
M1法规工作药物词典 M2 电子信息传输标准 M3 非临床安全性研究 M4 通用技术文档(CTD) M5 药物词典的要素和标准 M6 基因治疗学
段的形式结合到API结构中。API的起始物料可能是在市场上有售、 能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家 自制。API的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构。
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1.4 什么是原料药的起始物料API STARTING MATERIAL ？ （续）
那么，如何定义“重要结构片段”？ • 是指分子结构中对API分子的药理活性有贡献或是有重要意义的部分
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1. 1 什么是原料药 ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT？
• ICH Q7A的定义： • 英文直译：活性药用成分，缩写：API • 旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制
药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症 状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影 响机体的功能和结构。
ICH 介绍
ICH的介绍
人用药物注册技术要求国际协调会 The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use 官方网址：/home.html 发起时间：1990年 指南主题：质量、安全性、有效性和多学科
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2.2 欧盟药品注册法规要求
1）CHEMISTRY OF ACTIVE SUBSTANCES，原料药化学指南，1987年 10月 2）CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料药化学指南，2003年12月1日 3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015 ，原料药化学指南(草案)(替代1和2)， 2015年2月13日 上述三个指南，规定了应如何编写原料药申报的技术资料(ASMF)，包含了 起始物料应提交哪些内容。