肺癌预后研究进展秦晓松,田应选(西安交通大学医学院,陕西西安710061)[关键词]肺癌;预后;遗传[中图分类号]R734.2 [文献标识码]B [文章编号]1671 5098(2006)18 3310 02目前肺癌已成为癌症死亡的主要原因,在许多地区其发病率、死亡率都有不断上升的趋势。

在肺癌患者中80%是非小细胞肺癌(NSCL C)。

加强预后因素研究对于实施治疗计划尤为重要。

影响肺癌预后的因素很多,传统的T N M分期在肺癌的预后和分期中起到很大作用,但也有较大局限。

我们已清楚地发现,肿瘤的大小(直径<3.0cm和>3.0cm)与生存时间有明显的关系,但在直径< 3.0cm的肿瘤中是否也存在这种关系,目前尚无定论。

一般来说,肿瘤越小,越有可能为早期病变,越有可能获得治愈,但是,病变在1cm的肿瘤也会出现转移,因此单从某一个方面考虑肿瘤的预后是不完备的,不能代表所有的肿瘤患者。

这就要求从多个方面结合患者的具体情况综合考虑。

本文就目前临床研究较为成熟的几个方面对于肺癌预后分析做一简要综述。

1 一般预后因素通常肺癌在中老年人中较为常见,但是现在40岁以下年龄的肺癌也日见增多。

有作者对60岁以上和40岁以下肺癌患者进行比较研究,发现与60岁以上年龄组比较,40岁以下年龄组肺癌患者肺腺癌明显多,小细胞肺癌多,这组患者从出现症状至确诊约间隔5个月,尚不清楚为什么40岁以下肺癌患者误诊率高,可能是年轻人虽然有时持续出现肺部症状或有不正常的胸部X线表现,但也常想不到癌症的存在,因此延误治疗[1]。

日本学者加藤治文等对女性肺癌特性进行研究,与男性相比,女性腺癌比例高为其特征。

统计资料表明,在研究的所有女性病例的中位生存时间为15.7个月,5a生存率为23.60%,而所有男性病例的中位生存时间和5a生存率则分别为12.1个月和22.1个月,两者差异有显著性。

由此,女性肺癌预后可能较男性会更差一些。

有研究发现体重也会影响患者预后。

流行病学进行的体重指数(体重/身高)与肺癌关系的预测研究发现体重指数与肺癌发生率之间有明显负相关关系,这种关系不受年龄、吸烟、社会地位、健康状况、重要症状、慢性咳嗽和胸部X线发现等因素影响,对这些因素进行调查后,肺癌发生的相对危险度按体重指数的四分位差由最高到最低进行排列,分别为1.0;1.4;1.5;1.8(P< 0.01)。

这项研究表明,男性越消瘦,越易于发生肺癌。

其具体原因还有待进一步深入研究[2]。

2 基因突变检测DN A微卫星(M IS)、单核苷酸多态性(SN Ps)与肺癌预后遗传不稳定性是指异常高的遗传变异率,在肿瘤中已确定的有两种类型:一种是核苷酸水平的错配修复基因突变导致的M IS不稳定性,另一种则是染色体水平的异常改变,即染色体不稳定性(L OH)。

有证据表明肺癌中多位点突变的发生率<5%,而更多存在的是现象,其染色体组型多为伴有多种结构变异的非整倍体。

有学者等曾就非整倍体和患者预后之间的关系作了一次分析,结论是几乎所有肿瘤细胞为二倍体的患者,1a~4a的死亡风险均明显减少,而非整倍体患者生存时间则明显缩短。

BurkeL,K等[4]亦发现染色体17的多体性(3体性或更多体性)现象在分化差的肺癌中表现更突出,对分析肺癌预后有一定价值。

总体看来,非整倍体可作为肺癌不良预后的危险因子之一。

另一个基因突变点是脆性组氨酸三联体基因(frag ilehis tidinet riad,F HIT)。

FIT H是Ohta 等[1]发现和拟定的抑癌基因,位于3p14.2上。

M a rchett i 等[5]对一组35例吸烟与非吸烟腺癌患者中P53基因、k ras 基因的状态及FH IT基因的L OH情况进行研究时,发现非吸烟组中P53突变及FH IT位点L OH发生率为20%,两者高度相关(P<0.01)。

吸烟组中FH IT位点L OH率较非吸烟组显著增高(P=0.006),而P53突变率无显著变化,且两者无相关性。

由此可以看出,在非吸烟肺癌患者中P53基因点突变可能与FH IT基因缺失有关,但当存在有另一个致癌物直接作用于FH IT基因时,直接作用占主导因素使在嗜烟患者肺癌中FH IT基因L O H率显著增高,削减了FH IT基因是抑癌作用。

因此在吸烟高危人群中FH IT基因突变可以做为预后不良标志之一。

修复基因是体内碱基切除和单链断裂修复的重要组成部分,虽然基因SN Ps的生物学功能尚未完全阐明,但他们均位于蛋白质重要的结构域内,对参与碱基切除和单链断裂修复的修复基因这两个位点单核苷酸多态与肺癌易患性进行分析,结果发现修复基因多态性与肺癌的风险增加相关[6]。

另外,由于存在着SN Ps,不同个体对于铂类药物化疗后疗效反映较差,提示该类型患者预后不容乐观。

3 血清蛋白质抗原及循环肿瘤细胞肿瘤在生长转移过程中会释放一些代谢产物进入血液,检测血液中肿瘤相关物质是最常用的诊断方法,同样,血液中某些物质的出现对于肿瘤预后有较大价值[7]。

肺癌患者血清角质蛋白 19是一类重要的肿瘤标志物,在肺癌的早期诊断中有较大价值,有学者研究发现在鳞癌和腺癌的阳性率分别为52.16%和62.18%,腺癌患者的阳性率显著高于鳞癌患者及小细胞肺癌患者,同时发现, 期患者角质蛋白 19的阳性率高于期患者,提示角质蛋白 19阳性率随疾病进展而升高,其表达水平与肿瘤分期有关。

另外有研究检测了30例肺癌患者手术前后外周血角质蛋白 19的水平,手术后两者水平均有显著性下降,提示其水平可能与肿瘤负荷相关。

并对术后肺癌患者随访2a,结果显示,术前角质蛋白 19阳性患者的复发或转移,死亡率均高于术前阴性患者,而出现复发或转移的病例均为术后角质蛋白 19仍为阳性的患者,提示这些患者术前已有肿瘤微转移,因此预后差[8]。

另外检测血清肿瘤细胞可以作为预后的直接指标。

Peck[9]等报告肺癌患者循环血癌细胞数量与患者肿瘤负荷正相关,随肺癌的期别上升。

通过对NSCL C转移进行系列研究,发现对N SCL C的临床及分子水平参数综合分析,可以在众多因素中选择。

通常认为血清中出现肿瘤细胞是转移的最直接证据,同期观察外周血肿瘤细胞阳性患者,其化疗后2a生存率显著低于阴性组。

说明该组患者转移早而且较难达到化疗效果。

4 细胞因子通过对肺癌相关性细胞因子网络体系的研究发现肺癌患者的免疫功能对于肺癌发展和预后具有很好提示作用。

肿瘤通过各种途径逃避机体免疫机制的清除患者的免疫状态直接和患者的生存和带病状态有关[10]。

与肿瘤相关的细胞因子大约有如下几类。

首先研究较多的是肿瘤坏死因子(T N F)。

T N F能直接抑制和杀伤肿瘤细胞,是迄今为止所发现的直接杀伤肿瘤作用最强的一种生物活性因子[11]。

其中T N F 由活化的巨噬细胞产生,其他激活的免疫细胞亦分泌T N F 因子,参与免疫调节和抗肿瘤反应。

它能够直接抑制和杀伤肿瘤细胞,破坏肿瘤血供,也可通过宿主的免疫系统,增强LA K,N K细胞活性等从而增强机体的抗肿瘤免疫能力。

有文献报道,肺癌患者血清中T NF 含量增高,癌肿块组织中T N F 比癌旁组织中含量增高。

患者血清T N F 因子水平与CD4/CD8值正相关,T N F 可以作为预示免疫状态的辅助指标,对于预后具有指示作用[12]。

肿瘤生长因子 pt(T G F PI)为另一种重要免疫抑制性细胞因子,参与原发性和获得性免疫细胞的增殖、活化和分化。

可通过促进IL 10过度产生和抑制T H1应答,使体内T H1 T H2平衡向T H2转化,其诱发的功能性抑制可能与影响细胞活化、生长的表面受体的表达有关。

肺癌时T G F常高表达且在小细胞癌中表现更为明显[13]。

血清铁蛋白,M iiman等研究发现血清铁蛋白既与患者肺癌行为状态(PS)相关(R=0.57,P=0.01),又与远期存活相关,血清铁蛋白正常的患者比血清铁蛋白降低的患者存活时间长。

在未治疗的恶性疾病患者中,证明有贫血、低血清铁和低转铁蛋白。

总之,肺癌的预后研究是一个相当复杂而且棘手的问题。

临床和患者均相当关心,同样,也是临床治疗最后所期望的问题。

误诊肿瘤的后果是可怕的,但对于肿瘤治疗预期同样影响患者和医生的态度。

因此加强对于预后因素的研究,精确判断是一个慎重而且有价值的课题。

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