3 .如权利要求1所述的奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述 催化剂的 制备方法为 ：将碳酸盐 和氧化锌研磨均匀 ，于300～400℃烘制1～2h ，得到固体和 葡聚糖凝胶一起研磨均匀，过200～300目筛，于120～130℃下活化3～5h得到；所述碳酸盐、 氧化锌、葡聚糖凝胶的质量比为1:(3～6 .5):(10～15) ；所述碳酸盐为碳酸钠或者碳酸钾； 所述葡聚糖凝胶为G-50或者G-75型。
权 利 要 求 书
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1 .奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，将4-氨基-3-甲基苯甲酸 酯与卤代甲烷在催化剂的作用下反应得到2 ,6-二甲基苯胺，所述反应过程为：
1)将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯、保护剂和溶剂A在40～50℃下，搅拌反应4～6h得到混合 物Ⅰ；
2) 在保 护气下 ，卤 代甲 烷 ห้องสมุดไป่ตู้催化剂和溶剂B混 匀 ，控 制反应温 度升高至80～100℃ ，压力 升高至2～4个大气压，将混合物Ⅰ滴入，控制滴加时间为60～90min，滴加结束后，控制温度 升高至120～135℃，压力升高至5～7个大气压，滴加反应助剂，控制滴加时间为20～35min， 然后维持滴加反应助剂前的反应条件，继续反应3～6h后冷却至室温得到混合物Ⅱ；
5 .如权利要求1所述的奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述 保护剂为二碳酸二叔丁酯；所述反应助剂为三乙胺或者二乙胺；所述溶剂A为无水甲醇、无 水乙醇或者无水四氢呋喃 ；所述溶剂B为DMF或者DMSO ；所述溶剂C为二氯甲烷或者氯仿 ；所 述保护气为氮气或者氩气；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
(10)申请公布号 CN 109761817 A (43)申请公布日 2019.05.17 C07C 227/20(2006 .01) C07C 229/54(2006 .01) B01J 31/02(2006 .01)
权利要求书1页 说明书6页
CN 109761817 A
CN 109761817 A
4 .如权利要求1所述的奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述 4-氨基-3-甲基苯甲酸酯、卤代甲烷、保护剂和反应助剂的摩尔比为1:(1 .02～1 .06):(1 .05 ～1 .08) :(1 .2～1 .35) ；所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与催化剂的重量比为1:(0 .06～ 0 .11)；所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与溶剂A的用量比为1g:(3 .5～5 .5)mL；所述4-氨基-3甲基苯甲酸酯与溶剂C的用量比为1g:(4～6)mL；所述卤代甲烷与溶剂B的用量比为1g:(3～ 4)mL。
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910058448 .1
(22)申请日 2019 .01 .22
(71)申请人 深圳市第二人民医院 地址 518035 广东省深圳市福田区笋岗西 路3002号
(72)发明人 谭回 李维平 黄国栋
(74)专利代理机构 北京开阳星知识产权代理事 务所(普通合伙) 11710
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CN 109761817 A
说 明 书
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奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法
技术领域 [0001] 本发明属于制药领域，具体涉及一种奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方 法。
背景技术 [0002] 近几年来，随着老年人口的不断增多 ,我国老年痴呆症发病率不断上升。老年痴呆 症病因各异，治疗方法和药物选择也各不相同。据保守估计，我国的老年痴呆病人有600万 左右。老年性痴呆是一种进行性发展的疾病 ,目前尚无特效药物和治愈方法。但仍然需要对 病人进行适当的药物治疗 ,延缓痴呆的发展，改善患者的生活质量，减少并发症的发生和延 长寿命。自20世纪90年代以 来治疗阿 尔茨海默氏 病的药物不断 涌现 ，并有几个药物的临床 实验取得了疗效。其中氨基丁酸类的药物对阿尔茨海默氏 病和脑血管后遗症具有良 好临床 治疗价值 , 可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢用于增强代谢与学习能力，奈 非西坦被认为更有效、安全。在继发性脑血管病的痴呆患者中进行的临床实验显示，奈非西 坦可以增强认知功能和改善精神方面的某些症状。 [0003] 奈非西坦化学名为N-(2 ,6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，为乙酰 胆碱脂酶激动剂，是由日本Daiich Seiyaku公司研制开发的新型吡咯酮类药物，其化学结 构如下所示：
6 .如权利要求1所述的奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述 4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与碱水中碱的摩尔比为1:(1 .5～2) ；所述碱水为质量分数12％的 氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液；所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与盐酸中HCl的摩尔比为1: (2 .2～2 .8)；所述盐酸的浓度为质量分数20％。
代理人 姚金金
(51)Int .Cl . C07C 209/68(2006 .01) C07C 211/47(2006 .01) C07C 269/04(2006 .01) C07C 269/06(2006 .01) C07C 271/28(2006 .01)
( 54 )发明 名称 奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方
法 ( 57 )摘要
本发明公开了一种奈非西坦中间体2-吡咯 烷酮的 合成方法 ，将4-氨基-3-甲 基苯甲 酸酯与 卤代甲烷在催化剂的作用下反应得到2 ,6-二甲 基苯胺，将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯、保护剂和溶 剂A反应得到混合物Ⅰ；卤代甲烷、催化剂和溶剂B 混匀 ，再将混合物Ⅰ滴入反应得到混合物Ⅱ ；将盐 酸水溶液加入混合物Ⅱ中混匀反应得到混合物 Ⅲ；将碱水滴入混合物Ⅲ，反应得到混合物Ⅳ；将 混合物Ⅳ倒入3～4倍体积的水中 ，加入溶剂C提 取 ，分层 ，有机层经水洗 、干燥剂干燥 后 ，浓缩蒸 除溶剂得产物。该方法成本较低、产率较高、排污 较少。
5) 将混合物Ⅳ倒入3～4倍体积的水中 ，加入溶剂C提取 ，分层 ，有机层经水洗、干燥剂干 燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
2 .如权利要求1所述的奈非西坦中间体2 ,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，所述 4-氨基-3-甲基苯甲酸酯为4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯或者4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯；所 述卤代甲烷为碘甲烷。
3)将盐酸水溶液加入混合物Ⅱ中混匀，，控制反应温度110～130℃，反应压力2～4个大 气压，反应1～2h，冷却至室温得到混合物Ⅲ；
4) 将碱水滴入混合物Ⅲ ，控 制温 度不高 于60 ℃ ，滴 加结束 后 ，控 制反应温 度1 25～1 35 ℃，反应压力3～7个大气压，反应3～4h，冷却至室温得到混合物Ⅳ；