核苷单磷酸激酶对碱基有特异性
腺苷酸激酶 AMP + ATP 2ADP
鸟苷酸激酶 GMP + ATP GDP + ADP
脱氧核苷酸的合成
HOCH2 O 碱基 OH 5´ H H 1´ 4´ H 3´ HO
2´
HOCH2 O 碱基 OH 5´ H 1´ 4´ H
H 3´ 2´ H 核苷酸还原酶 HO OH H
嘌呤核苷酸的降解
序列反应 灵长类的终产物是尿酸
其他物种还会进一步代谢
从尿里排出
黄嘌呤 氧化酶
嘌呤核苷酸的分解代谢
尿酸的进一步分解
嘧啶核苷酸的分解
常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病
痛风——尿酸产生过多引起 严重联合免疫缺陷病（SCID）——腺苷脱氨酶 （ADA）单个基因突变引起 Lesch-Nyhan综合征 乳清酸尿症
第三十二章 核苷酸代谢
杨荣武 生物化 学原理 第二版
提纲
一、核苷酸的合成
1. 2. 3. 4. 5. 核苷酸的从头合成 核苷酸的补救合成 核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成 脱氧核苷酸的合成 胸苷酸的合成
二、核苷酸合成的调节 三、核苷酸的分解 四、几种与核苷酸代谢相关的疾病 五、常见的抗核酸代谢药物
合成途径
类似于嘌呤核苷酸的补救合成，由嘧啶 磷酸核糖转移酶催化。 核苷激酶
UTP/CTP的合成（容易解决）
O C N H
HN O C
C C
CH3 H
ATP
ATP
核苷二磷酸激酶
ATP + Gln
NH2 C H N C C C N H H
O
胞苷酸的合成
特殊的激酶催化NMP转变成NDP
核苷单磷酸激酶
谷氨酰胺的类似物
嘌呤类似物
嘧啶类似物
核苷类似物
H
脱氧核苷酸
核苷酸
如何除去2´-位的氧？
核苷酸还原酶
催化脱氧核苷酸的形成
受到高度调节
调节细胞内dNTP的水平 在DNA复制之前被激活 受反馈抑制
脱氧核苷酸的合成
NDP还原酶的作用机理
大肠杆菌核苷酸还原酶
核苷酸还原酶的自由基作用机制
NDP的还原
TTP的合成（难题）
HN O C
– – – – – Asp Gly Gln CO2 N10-甲酰-四氢叶酸
还需要消耗
– 4 ATP’s
嘌呤环上各原子的来源
嘌呤核苷酸从头合成的前两步反应
IMP的从头合成
嘌呤核苷酸的从头合成
多步反应（不必记）
ATP
反馈抑制
GTP
从IMP合成AMP和GMP
嘌呤核苷酸的补救合成
次黄嘌呤 或 鸟嘌呤
HGPRT
+ PRPP
IMP or GMP &
AMP + PPi
嘧啶核苷酸的从头合成
合成前体：
– – – – Gln CO2 Asp 需要 ATP
嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP （类似于补救途径） 先合成UMP
UMP的从头合成
嘧啶核苷酸合成的补救途径
嘌呤核苷酸合成的调节
嘧啶核苷酸合成的调节
细菌 细菌嘧啶核苷酸合成的限速酶为天冬氨酸转氨甲酰基 酶，其中CTP和UTP为它的反馈抑制剂，ATP为别构激 活剂。 哺乳动物 哺乳动物嘧啶核苷酸合成的限速酶是CPS-II。UDP或 UTP抑制它的活性，PRPP则激活它的活性。EGF能够 诱导CPS-II的磷酸化，使其降低对UTP抑制的敏感性， 但增强了对PRPP激活的敏感性。 此外，乳清苷酸脱羧酶也是一个调节位点，其活性受 到UMP的抑制
O C N H
C C
CH3 H
胸苷酸合酶
HN O C
O C N H
C C
CH3 H
CH3
甲基供体为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。 N5,N10-亚甲基四氢叶酸供出亚甲基以后而转变为二氢叶 酸，二氢叶酸被NADPH还原成四氢叶酸，四氢叶酸则在 丝氨酸转羟甲基酶的催化下，与丝氨酸反应重新转变为 N5,N10-亚甲基四氢叶酸。
胸苷酸的合成
脱氧嘧啶核苷酸的形成
嘌呤核苷酸合成的调节
嘌呤核苷酸的从头合成途径之中受到调节的 酶有：PRPP合成酶、谷氨酰胺:PRPP氨基转 移酶、腺苷酸琥珀酸合成酶和次黄苷酸脱氢 酶，其中谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶为限速 酶。 IMP、AMP和GMP既能反馈抑制PRPP合成 酶的活性，还能抑制谷氨酰胺:PRPP氨基转 移酶的活性。而作为底物的PRPP激活谷氨 酰胺:PRPP氨基转移酶的活性，从而直接启 动了嘌呤核苷酸的从头合成途径。
1. 从头合成——从最简单的小分子，如CO2和氨基酸 等开始，经过多步反应，消耗更多的能量，最后生 成核苷酸的过程 。 2. 补救途径——指核苷酸降解的中间产物（包括核苷 和碱基）被循环利用，重新转变成核苷酸的过程。
从头合成
补救途径
嘌呤核苷酸的从头合成
嘌呤是在核糖环上合成的 先合成IMP 嘌呤环原子来自:
核苷酸还原酶的调节
别构调节
– – 总活性: + ATP, -dATP 底物特异性:
① ② ③ ④ ATP刺激CDP,UDP还原 (d)TTP刺激GDP还原 (d)TTP抑制CDP,UDP还原 dGTP刺激ADP还原, 抑制GDP, CDP, UDP还原
大肠杆菌的核苷酸还原酶的结构模型
核苷酸还原酶活性的调节机制
别嘌呤醇治疗痛风的机理
Lesch-Nyhan综合征
是一种隐性的性连锁遗传性 疾病，因此患者几乎都是男 性，女性仅为携带者。该病 的病因是由于HGPRT有缺 陷造成的。 主要症状包括：高尿酸血症、 肌强直、智力迟钝和自残等。
ADA 的缺陷对DNA 复制的影响
抗核酸代谢类药物
除了可用于治疗癌症以外，还经常用作抗病毒 的药物。 （1）叶酸类似物 （2）谷氨酰胺类似物 （3）碱基类似物 （4）核苷类似物