药物效应动力学药效学是研究药物对机体的作用机制、作用规律和作用方式，阐明药物对机体产生的生物效应的学科。

简称药效学。

药物作用的选择性与药物结构特异性和剂量有关。

选择性高的药物，药理活性也较高，使用时针对性强；选择性低的药物，作用范围广，针对性不强，不良反应常较多。

例：强心甙对心肌细胞的兴奋作用苯巴比妥对中枢的抑制作用对因治疗:用药的目的是为了消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本。

对症治疗: 用药的目的是为了改善症状，或称治标。

不良反应不良反应：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

严重不良反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器宇功能产生永久损伤。

A型不良反应：剂量相关性不良反应。

由药物本身或其代谢物所引起，为固有药理作用增强和持续所致。

特点：与药物的常规药理作用密切相关剂量相关反应的发生与否或者发生的严重程度与用药剂量或血药浓度的高低直接相关。

一般能预测。

发生率高，死亡率较低。

1）副反应：指药物在治疗剂量时出现与治疗目的无关的作用。

这是药物选择性低，作用范围广的结果。

2）毒性反应：是指药物在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，较严重。

但可以预知，也是应避免发生的不良反应。

●急性毒性(Acute toxicity)，LD50●慢性毒性(Chronic toxicity)●致畸胎(Teratogenesis)●致癌(Carcinogenesis)●致突变(Mutagenesis)3）后遗效应（residual effect）：指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药理效应。

●苯巴比妥催眠→次晨头晕、困倦●长期用糖皮质激素→肾上腺皮质功能低下，持续数月4）停药反应(withdrawal reaction)：突然停药后原有疾病的加重。

也称反跳(Rebound reaction)●长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高5）继发反应（secondary reaction)：在药物治疗作用的基础上继发的不良反应，又称治疗矛盾。

如长期应用广谱抗生素所引起的继发性感染（二重感染）及出血等6）首剂效应B型不良反应：是与固有药理作用无关的异常反应，与用药者的体质有关。

特点：与正常药理作用无关，用常规毒理学方法筛选不易发现，难以预测。

反应的发生与剂量无关，主要与机体的特异体质有关。

发生率较低，但其死亡率较高。

仅见于少数特异质病人很小量即可引起变态反应（allergic reaction）：机体接受药物（半抗原或抗原）刺激后发生的异常的免疫反应。

也称过敏反应（hypersensitive reaction）。

C型不良反应：非特异性反应，以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。

一般在长期用药后出现特点：背景发生率高，用药与反应之间没有明确的时间关系，难以预测潜伏期长，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。

药物不良反应产生的原因(一) 药物方面：1.正常的药理效应。

2.杂质：如青霉噻唑酸。

目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且项目有限。

3.制剂质量。

同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。

4 . 添加剂。

如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。

(二) 机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。

性别：部分药物反应存在性别差异。

药物皮炎：男:女(3:2)；保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男:女(1:3)年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢) 过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程胃肠道疾病：影响口服药物吸收心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄。

肝脏损害：影响药物代谢消除肾功能损害：影响药物排泄(三) 用药方面药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。

合用5种药物 4.2%6 ~10种 7.4%11~15种 24.2%16~20种 40.0%21种以上 45.0%五、上市前临床试验的局限性观察对象样本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例）2、观察时间短3、病种单一4、受试对象的局限：多为18～50岁，病种单一，全身情况较好，多不并用其他药物。

◇一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。

七、药品不良反应监测的目的和意义1、防止严重药害事件的发生、蔓延和重演。

2、弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务。

3、促进临床合理用药。

4、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。

5、促进新药的研制开发。

不良反应的判断①疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。

②对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。

③其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。

④撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。

⑤激发试验：再次接触是否出现同样反应。

⑥病人过去的反应史。

药源性疾病：是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临床症状。

它不仅包括正常用法用量情况下所发生的ADR，而且还包括超量、误用、错用及不正常使用药物引起的疾病。

●药源性疾病和药品不良反应，难以划分。

●抽象地说，前者是后者一定条件下形成的“终产物”。

●一般说来，ADR出现较快，消退也快。

基本药物筛选原则：疗效好、不良反应小、质量稳定、价格合理、使用方便等特点。

报告原则--可疑即报药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。

有随访信息的，应当及时报告。

不良反应过程描述要点•3个时间：不良反应发生的时间；采取措施干预不良反应的时间；不良反应终结的时间。

•3个项目：第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查；药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查；发生药品不良反应后采取的干预措施结果。

•2个尽可能：不良反应/事件的表现填写时要尽可能明确、具体；与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写。

不良反应/事件分析及关联性评价①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？②反应是否符合该药已知的不良反应类型？③停药或减量后，反应是否消失或减轻？④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？药物的量效关系量效关系：在一定范围内药物的效应随着剂量(浓度)的增加而增加，它定量地阐明药物剂量与效应之间的规律。

以药物效应为纵坐标，以药物的对数剂量为横坐标，药物的量效关系则成S型量效曲线。

该曲线反映✓药物需达到阈剂量才能生效✓药物作用强弱✓药物产生的最大效应✓ED50或LD50✓药物的安全性与毒性大小✓个体差异斜率（Slope）:量效曲线效应量16%~84%区段大致成直线，该段直线与横坐标夹角的正切值成为下斜率。

反应药物药效性质强度，也可作为临床选药和确定剂量的依据之一。

量反应:药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。

如心率、血压、排钠量等。

⏹量反应决定效应的因素是剂量⏹量反应的量效曲线是测定不同剂量下药物效应强度的指标⏹量反应所研究的对象是个体⏹从量反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点质反应:药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者叫做质反应。

例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等。

⏹质反应决定效应的因素是个体反应的差异性⏹质反应的量效曲线是测定某一剂量下某种效应发生频数的指标⏹质反应所研究的对象是群体⏹从质反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点效价强度:同类药物比较，等效时的剂量称为效价强度。

在比较两个药物的效价强度时，两药引起相同效应时它们剂量的比较。

效能:药物引起的最大效应称为药物的效能。

也称最大效应。

此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。

治疗指数的意义治疗指数TI：表示药物安全性大小的指标。

TI=LD50/ED50,半数中毒量（浓度）/半数有效量（浓度）动物实验中TI为 LD50和ED50的比值，一般来说治疗指数越大，说明有效剂量与中毒剂量距离越大，越安全。

但仅适用于治疗效应与致死（中毒）效应量效曲线相互平行的药物，而俩种量效曲线不平行的药物，还应参考安全指数SI和安全范围来评价药物的安全性SI 安全系数SI =LD5 /ED95安全范围:药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离 ED95~TD5之间的距离三药物的作用原理或机制1 改变细胞周围环境的理化性质：如：抗酸药中和胃酸，治疗溃疡病甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿脱水药的特点静脉注射后不易透过血管，迅速提高血浆渗透压，对机体无毒性作用和过敏反应。

易经肾小球滤过，但不易被肾小管重吸收。

在体内不易被代谢。

不易从血管透入组织液中。

常用的脱水药包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。

2 补充机体所缺乏的各种物质，参与或干扰细胞的代谢：如：铁盐补血，胰岛素治疗糖尿病等，抗代谢药5-氟尿嘧啶与尿嘧啶的结构相似，掺入DNA或RNA 中干扰蛋白质合成，而发挥抗癌作用。

3 影响生理递质或激素如：影响递质的合成，摄取，释放，灭活4 作用于特定的靶位--四类靶位：►酶►离子通道►载体分子►受体药物－受体的相互作用➢受体：细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化合物并与其结合，通过中介的信息传导与放大系统，触发生理反应或药理效应。

➢能与受体特异结合的物质称为配体。

➢储备受体：药物达到最大效应时，还有部分受体未与药物结合。

●受体的基本特点：A 受体都有内源性配体B 具有识别特异性药物的或配体的能力。

C 药物—受体复合物可以引起生物效应，它们的结合类似锁与钥匙的特异性关系。

●药物和特异性受体结合方式:(1) 离子键(2) 氢键(3) 范德华力(4) 共价键●受体的特性：灵敏性、特异性、可饱和性、可逆性、多样性。

备用受体学说要点:药物引起最大效应时,不一定占领全部受体药物即具有亲和力，又具有内在活性，才能引起生物效应。

只有亲和力而无内在活性不产生效应。

亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引起最大生物效应的能力。

激动剂α＝１，部分激动剂α＜１,拮抗剂α＝０药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储备受体变构学说又称二态学说阐述部分激动药呈激动与拮抗作用受体蛋白有两种可以互变的并保持动态平衡的构象状态：既静息态（Ri)和活化态(Ra)。

静息时平衡趋向Ri，激动剂主要与Ra结合，结合后产生效应。