与部位有关，良、恶性肿瘤皆可呈外生性生长 但恶性肿瘤会外生加浸润，恶性可形成溃疡。
3.浸润性生长
大多数恶性肿瘤的生长方式
二. 细胞永生化？
• 细胞永生化是指体外培养的细胞经过自发 的或受外界因素的影响从增殖衰老危机中 逃离, 从而具有无限增殖能力的过程。
Hay flick界限
• Hay flick界限：体外培养的细胞，不是不死的， 而是有一定寿命的，其增殖不是无限的，而是有一 定界限，这个界限称为Hay flick界限。
第三节
阻止肿瘤转移存在的问题和发展方向
一 肿瘤转移的基因治疗
• 基因治疗是将功能基因通过分子生物工程 手段转染插入异常细胞，纠正治病基因的表达 ，使其功能蛋白或酶等基因表达产物，从而达 到治疗目的。从基因治疗的策略有分：1.增强 宿主抗癌免疫；2.恢复或增强肿瘤抑制基因的 功能；3.阻断癌基因；4.优化增强化疗及放射 敏感性。5.细胞基因杀伤效应。
认识肿瘤
第三讲 肿瘤发生与发展 （二）
主讲人：罗 慧 深圳大学医学院
E-mail:huiluo0108@ 公用邮箱：rszlgxk@ 密码：rszl1234
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恶性肿瘤的特点
• 分裂快（rapid division) • 永生化 （immortalized) • 无限增殖 （uncontrolled proliferation) • 侵袭 （invasion) • 转移 （metastasis) • ……
肿瘤与血管生成
微小病灶
肿瘤生长 血管生成 血管侵润 微小转移
形成转移
开
开
关
关
(无血管的肿瘤)
(触发血管生成) (血管生成的肿瘤) (肿瘤进入血管内) (远处播种)
(再次血管生成)
肿瘤细胞脱落并侵入基质
部分肿瘤细胞能分泌一种物质，使 黏附因子的表达受到抑制，从而增加肿 瘤细胞运动能力，使其从原发肿瘤病灶 上脱离形成游离细胞。这些脱落细胞通 过分泌各种蛋白溶解酶，可以破坏细胞 外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组 织构成的屏障。
肿瘤本身能诱导血管的形成，肿瘤细胞可 释放血管生成因子刺激血管内皮细胞的生长 和移行。
2.肿瘤血管生成的调节 这是一个复杂的过程，一般包括以下步骤
： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化，分支形成血管环 形成新的基底膜
四 纤维蛋白溶解酶及其调节因子
三. 肿瘤的扩散 恶性肿瘤的重要特征之一
1.直接蔓延
2.转移：血道转移 淋巴道转移 种植性转移
1.直接蔓延(direct spread)
随着肿瘤不断长大，瘤细胞可连续不断地沿 着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入并破 坏临近正常组织或器官继续生长，称直接蔓延。
2.肿瘤转移(metastasis)
• 在体外培养的人正常细胞, 经一段时间的分裂, 就 会进入一种生长抑制状态, 即衰老期( M1期)。大 多数真核生物细胞(生殖细胞、 干细胞除外)都具有 这种特性。 经转化了的细胞可越过衰老期而进入 另一增殖抑制状态,即危机期( M2期) ,危机期的细 胞开始出现退化, 并逐渐死亡。 只有少数细胞在一 定因素的影响下, 端粒酶被激活, 以自身RNA 为模 板合成端粒DNA 来补充或延长端粒,恢复染色体的 稳定性,从而使细胞越过危机期,发生了永生化。
MMPS在肿瘤侵袭和转移过程中扮演 了重要角色，通过抑制阻断MMPS的生物 活性可以达到阻碍肿瘤转移的目的。
干细胞和肿瘤干细胞 stem cell and tumor stem cell
干细胞概念与基本特性
• 干细胞(stem cell)概念： 来源于胚 胎和成体的细胞，在一定条件下具有 自我更新和分化潜能，具有分化形成 至少一种特定细胞类型的特性。
➢钙连接素：是一种跨膜糖蛋白，主要参与 同原细胞间连接。
➢免疫球蛋白类黏附分子：主要参与细胞与 细胞间连接。
➢选择素：通过炭氢键连接，在肿瘤转移器 官选择性倾向中发挥重要作用。
三 血管生成和肿瘤转移
1.血管形成过程 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的
血管基础上延伸扩展形成的，肿瘤在生长过 程中也分泌多种物质来促进新生毛细血管的 进一步形成。与此同时，这些丰富的毛细血 管也为肿瘤细胞侵袭进入循环系统提供了良 好的机会。
一、肿瘤的生长
（一）肿瘤的生长速度 （二）肿瘤的生长方式
（一）肿瘤的生长速度 取决于分化程度
良性肿瘤
恶性肿瘤
慢，呈
突然加快
间歇性生长 考虑恶变
快，呈持续性生长
血供相对不足， 易坏死、出血
（二）肿瘤的生长方式
1.膨胀性生长 2.浸润性生长 3.外生性生长
1.膨胀性生长
大多数良性肿瘤的生长方式
2.外生性生长
Cathepsin-D, u-PA溶解Ln 、Fn。 (4) 肿瘤细胞的移出:阿米巴运动→
游出。
病理学
二. 肿瘤的转移的器官选择性
（一）肿瘤转移的器官选择性规律 （二）肿瘤细胞表型差异性 （三）组织器官微环境差异
肿瘤转移的常见特点
肿瘤转移的倾向性（亲和性器官）
原发肿瘤 乳腺、肺、肾 前列腺、宫颈癌 甲状腺 乳腺、胃肠道 胃肠道、胰腺 乳腺 胃 小细胞肺癌、肺腺癌 颅内肿瘤
纤维蛋白溶解酶激活因子（PA）在肿瘤转移 过程中如肿瘤血管形成、肿瘤细胞脱落、基 质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移 行和环境改造等重要步骤中起重要的正调节 作用。PAI起负调节作用。
五 基质金属蛋白酶与组织抑制剂
溶解酶系统由一个庞大蛋白溶解酶家族组 成，也称基质金属蛋白酶MMPs 一、基质金属蛋白酶的种类和结构
目前已知19种，根据其结构功能分为 四大类：胶原酶，明胶酶，基质溶解酶和 膜类蛋白酶。基质金属蛋白酶由几个特征 性的结构区域组成，其中主要包括氨基末 端多肽，催化区域片段和羟基末端血凝乳 酶样结构。
六 机体免疫状态与肿瘤转移
肿瘤细胞从发生到转移需要具备的条件： 1.生长增殖 2.转移潜能 3.免疫脱逸 参与控制转移的免疫细胞主要有： NK细胞 巨噬细胞 T细胞
二 血管形成抑制剂与抗肿瘤转移
目前有关抗血管形成的研究很多，不但 集中研究对抗原发肿瘤，也针对肿瘤扩散 转移。
三 细胞黏附因子抑制剂与抗肿瘤转移
据研究蛋白络氨酸激酶PTK作为信号 传到活化因子参与了肿瘤细胞与细胞外基 质结合以及肿瘤细胞在基质的移动等关键 步骤。
四 基质金属蛋白酶抑制剂与抗肿瘤转移
（1）概念：
是指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔， 迁徙到他处继续生长，形成与原发肿瘤同类型的继发性肿瘤， 这个过程称为转移。
举例：肺转移性肝癌。
（2）常见转移途径
淋巴道转移 血道转移 种植性转移
淋巴道转移
是癌最常见的转移途径 左锁骨上淋巴结转移常见
血道转移
是肉瘤最常见的 转移途径 癌晚期也发生 血道转移 最常见于肝和肺 转移
肿瘤的血管生成
是肿瘤赖以生存和浸润转移的条件
炎细胞和肿瘤细胞 血管生长因子
肿瘤细胞 抗血管生长因子
GF、PD-ECGF VEGF，TNF-α
影响肿瘤的生长
血管抑素、 TSP-1 内皮细胞抑素
种植性转移
• 体腔内器官恶性肿瘤侵破表面，瘤细胞 像播种一样种植在体腔内器官表面，形 成转移瘤。
第一节
肿瘤转移目前认为,细胞永生化的模式如下:细胞经多次分裂 后 ,在肿瘤抑制因子 ,如p53、Rb 等作用下,细胞 进人衰老期(M1)期,此时细胞对生长因子等失去 反应 ,产生 DNA合成蛋白抑制因子 ,细胞周期检 查点发送细胞周期停止信号,DNA合成停止,细胞 开始衰老 ,但不一定死亡。而病毒、原癌基因、抑 癌基因突变体则可以抑制M1期机制,细胞绕过 M1期继续生长,进人危机期(M2期),细胞出现退化, 分裂细胞逐渐减少 ,绝大多数细胞发生凋亡 ,只有 罕见的细胞在一些因素影响下 ,可越过M2期获得 永生性转化。
细胞永生化意义
• 了解细胞增殖与衰老的分子机制及保存 一些重要疑难病例的样本。
• 为治疗肿瘤、 控制肿瘤细胞的增殖以及 器官移植的研究奠定了坚实的基础。
• 由于永生化细胞具有可以多次传代的这 一特性, 我们可以利用各种细胞永生化的 方法使那些传代困难、 增殖慢、 易衰老 的细胞获得永生,从而为我们提供更多的 细胞资源。
转移癌继续扩散
当转移灶直径超过1—2mm时，新 生毛细血管形成并与肿瘤连通。肿瘤细 胞通过上述相同机制，可以形成新的转 移癌灶。
肿瘤细胞的分离脱落 (1) 肿瘤细胞间粘附力↓:
cadherin↓ 、 Fn↓→ 细 胞 间 连 接 ↓ 。 (2) 肿瘤细胞与基底膜的紧密附着：
Ln受体↑, Fn受体↑ (3) 细胞外基质降解:
一、肿瘤多步骤转移机制
1.早期原发癌生长 2.肿瘤血管形成 3.肿瘤细胞脱落并侵入基质 4.进入脉管系统 5.癌栓形成 6.继发组织器官定位生长 7.转移癌继续扩散
早期原发癌生长
在原发肿瘤生长早期，肿瘤细胞生 长所需的养料是通过临近组织器官微环 境渗透提供，这足以使微小原发肿瘤生 长和扩展。
肿瘤血管形成
组织器官微环境差异
组织器官微环境差异有两个方面，一是 原发肿瘤脏器，二是继发转移脏器。不同 部位的移植瘤其转移特性不同。继发脏器 的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力 也是肿瘤转移的重要基础。
第二节
肿瘤转移的分子生物学基础
肿瘤转移的分子生物学基础
✓基因调控下的肿瘤转移 ✓黏附因子与肿瘤转移 ✓血管生成和肿瘤转移 ✓纤维蛋白溶解酶及其调节因子 ✓基质金属蛋白酶与组织抑制剂 ✓机体免疫状态与肿瘤转移
受累器官的倾向性 骨 骨盆、腰椎 颈椎 区域淋巴结 肝和腹腔转移 肝、肺、骨、肾上腺 卵巢 脑、骨、肾上腺 很少转移颅外
肿瘤细胞表型差异性
不同种类的肿瘤转移潜能不同，可能由 于不同的遗传编码、细胞表面结构、抗原 特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭 力、与血管内皮细胞等的黏附力、产生局 部凝血因子或肿瘤血管形成因子的能力以 及对免疫反应的应答力等因素所决定的。