SITC 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识背景免疫治疗引领了肿瘤治疗的变革。
最广泛应用的免疫治疗方法是靶向可活化T 细胞的免疫检查点单克隆抗体。
目前有 6 个免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已经被美国FDA 批准用于治疗多种实体瘤和霍奇金淋巴瘤。
Ipilimumab 是人源化的IgG1 单克隆抗体，可以阻断能活化T 细胞的细胞毒性T 淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-antigen-4, CTLA-4)信号，是最早获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤的ICIs。
Pembrolizumab 和nivolumab 都是工程化的IgG4 单克隆抗体，通过阻断程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death 1, PD-1)信号来调节T细胞活性。
2014年，这两种抗体被FDA 批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤，随后适应症被扩展到其他类型肿瘤。
最近FDA批准pembrolizumab 和nivolumab 用于错配修复基因表达缺失(mismatch repair deficient, dMMR) 或高度微卫星不稳定(microsatellite instability high, MSI-H)的化疗后病情进展肿瘤患者。
这是FDA第一次依据生物标志物来批准药物适应症，而不是通过肿瘤组织类型来决定。
PD-1 抑制剂的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity, ADCC)可以忽略不计，因此不会对T 细胞活化产生负面影响。
2015 年，nivolumab获批用于治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma, NSCLC)，随后ipilimumab 和nivolumab 获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤。
最近，FDA 又批准了另外三个ICIs，包括atezolizumab、durvalumab 和avelumab，他们都是程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)抗体。
其中，atezolizumab 和durvalumab 都是工程化的IgG1 单克隆抗体，其Fc 段进行了修饰以避免ADCC 作用。
相对而言，avelumab 包含了具有完整ADCC 作用的野生型IgG1 结构。
自2016 年 5 月以来，atezolizumab 和durvalumab 被FDA 批准用于治疗晚期NSCLC 和尿路上皮癌，avelumab 被FDA 批准用于治疗Merkel 细胞癌和尿路上皮癌。
免疫相关的毒性(immune-related adverse events, irAEs)是免疫系统产生的非特异性反应，可影响几乎所有的组织器官。
研究显示，接受单药ICIs 治疗的患者，90%会出现不同程度的irAEs。
荟萃分析的数据显示，单药ipilimumab 导致的总体irAEs 发生率小于75%。
在III 期临床试验中，PD-1/PD-L1 抑制剂irAEs 发生率小于30%。
其中高达43%的患者接受ipilimumab 治疗后会出现3 级以上的严重irAEs，但在接受PD-1/PD-L1 抑制剂的人群中，严重irAEs 发生率不到20%。
Ipilimumab 和pembrolizumab 导致的irAEs 是剂量依赖性的，剂量越高毒性越大，但用于辅助治疗和姑息治疗产生的副反应程度不同。
定义毒副反应的严重程度并没有规律可循，因为即使产生的病理机制相同，病人的临床症状和体征也会有差别，这使得我们很难根据临床试验获取准确的irAEs 发生率和流行病学数据。
即使如此，大多数ICIs 单药治疗导致的irAEs在不同瘤种的表现相似;它们的发生与炎症反应有关，特别是CD8+ T细胞激活介导的炎症反应，这些反应会与药物治疗效应相重叠。
然而，irAEs 的发病机理还不清楚，其他类型的炎性细胞，如Th17 可能参与其中。
不同的ICIs 产生的毒性的机制也有不同，这可能最终影响irAEs 发生的严重程度、持续时间和临床管理。
在某些情况下，持续缓解的患者更容易发生irAEs，但这种相关性还没有得到确认。
随着越来越多的患者接受免疫治疗，irAEs 发生的特征和范围逐渐被大家熟知，许多新的、严重的毒相继被报道。
皮肤、肠道、内分泌器官、肺和骨骼肌组织受累比较普遍，而心脏、肝脏、肾脏、神经、眼的irAEs 相对少见(图1)。
即使大多数的irAEs 为轻到中度，文献也报道了少见的、严重的irAEs，包括严重性肠炎、肺炎、脑炎、毒性表皮溶解症、心肌炎、自身免疫性的I 型糖尿病，其中2%的患者会出现死亡。
危及生命的irAEs 虽然少见，但可能会与常见的临床表现相混淆。
因此社区和肿瘤专业的工作人员有必要进行相关的培训，以 高对紧急不良事件的认识和处理能力。
与化疗所致的毒性不同，irAEs 是一种延迟性反应，持续时间较长，部分归因于药物的药效动力学的不同。
此外，irAEs 与药物的剂量/暴露的相关性需要进一步确证。
因此，临床医生必须对某些情况保持警惕，例如irAEs 的不同临床表现以及延迟性的irAEs，因为有时停药数月甚至数年后不良反应才表现出来。
尽管如此，临床医生可以考虑一些侵袭性的或高花费的诊断性检测，以协助irAEs 的临床管理。
表 1 列举了一些应用ICI 治疗前的推荐检测项目。
有效管理irAEs 需要早期根据受累器官和毒性程度，识别和应用免疫抑制和/或免疫调节剂进行及时干预。
熟悉irAEs 的专科医生、护士、药剂师应该早期介入。
出现3-4 级irAEs 的患者，如果对治疗无反应，或需要做紧急检查和处理危及生命的并发症，常常需要住院治疗。
对任何患者，免疫治疗前进行irAEs 宣教是一项非常重要的前期工作。
另外，临床医生之间及时分享成功处理irAEs 的宝贵经验也十分重要。
医生应该及时判断短期使用肾上腺皮质激素造成的不良反应，例如机会性感染、睡眠障碍、胃炎和高血压。
如果长期使用肾上腺糖皮质激素，患者发生骨质疏松、糖尿病的风险明显增加，应口服维生素 D 和补钙，在某些情况下可预防性使用抗生素。
然而，应用抗生素与ICIs 疗效间的关系目前尚未完全证实，接受ICIs 治疗的患者究竟是否可以预防性使用抗生素也不清楚。
对于激素抵抗型的患者，或者必须使用激素治疗的患者，必须与专科医生间相互合作。
必要时，可能需要应用其他免疫调节剂包括英夫利昔单抗、肿瘤坏死因子抑制剂(tumor necrosis factor inhibitors, TNFi)、霉酚酸酯、抗胸腺细胞球蛋白、钙调磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤、注射用免疫球蛋白、血浆置换术。
然而，除了TNFi 用于治疗结肠炎外，其他的免疫抑制治疗并未通过大样本量的患者来证实。
回顾性的研究显示，应用肾上腺糖皮质激素处理irAEs 并未降低免疫治疗的效果。
然而，由于混杂因素的存在，irAEs 与使用免疫抑制剂效果间的关系，irAEs 与个体患者免疫治疗疗效间的关系尚未阐明。
其他免疫抑制剂对ICIs 疗效的影响更缺乏足够的研究证据。
目前，随着医生、护士及患者清楚的认识到免疫治疗包括联合免疫治疗的获益，需要一个指南来指导他们识别、报告及管理在免疫治疗过程中出现的irAEs。
美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见毒副作用术语评定标准(CTCAE)》对毒副作用的术语和严重程度进行了界定，其目的是对AE 报告的流程标准化。
然而，使用CTCAE 或《药事管理的标准医学术语集(MedDRA)》来界定irAEs 存在局限性。
重要的是，使用CTCAE 分级来报告会低估或高估irAEs 出现的几率与严重程度。
在某些情况下，CTCAE 标准很难应用于评价类风湿性irAEs，因为不能准确记录irAEs 的严重程度和对机体的影响，特别是在irAEs 缓慢出现的情况下。
因此，在制定下一版CTCAE 或MedDRA 的时候，专家团队应该充分考虑它们的缺点，从而改进和简化AE 报告的流程。
同样，FDA 批准的免疫检查点抑制剂只标注了来自临床试验的数据;临床医生应该采取多学科讨论，广泛征求意见，从而有效管理器官特异性的毒性。
鉴于此，美国肿瘤免疫治疗学会(The Society for Immunotherapy of Cancer, SITC)成立了一个多学科毒性管理工作组， 供使用ICIs 后的irAEs 管理建议，直至临床出现足够的证据来指导临床决策。
本文代表了“多学科毒性管理工作组”近期在标准化毒性管理方面所做的工作。
这些工作是多学科专家在各自领域的一致性建议;由于免疫治疗常常需要高度个体化，一致性建议并不能完全代替最佳的临床判断或个体化的药物管理决策。
启动免疫检查点抑制剂治疗前的评价和检查治疗前常规筛查病史➢ 详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异性疾病病史➢ 肠道功能的基线评估(如肠蠕动能力、便秘情况) 外周血分析➢ CBC ➢ CMP ➢ TSH ➢ HbA1c ➢游离T4 ➢总CK ➢ 感染性疾病筛查:HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV 抗体、T-spot 检测、HIV 抗体、HIV 抗原(p24)a ➢ 血脂分析皮肤科查体➢ 皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度肺部检查➢ 基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度➢ ECG ➢肌钙蛋白I或T值:基线水平及连续6周的测量值b对有器质性疾病或存在器官特异性毒性风险人群进行的补充筛查项目内分泌检查➢ 早上8 点皮质醇水平 ➢早上8点ACTH水平 ➢ 脑钠肽(BNP)或氮末端B 型脑钠肽前体(NT pro-BNP)肺部检查➢ PFTs c ➢ 6MWT c特定状况下，某些检查可能无法进行。
除非检查有明确证据需要进行，否则遵循医嘱。
a如果患者发生了irAEs 并需要免疫抑制剂干预，包括激素和抗TNF-α 抗体。
b心脏毒性非常罕见，这些检查的成本-效应不高，并不是常规的检查项目。
肌钙蛋白只需要检测基线水平，随访期间不作为常规检查项目。
如果怀疑有心肺症状，推荐重复检查脑钠肽和肌钙蛋白。
c肺部毒性也比较罕见，推荐在治疗前对既往有肺部疾病的患者进行PFTs 和6MWTs 检查，例如COPD、间质性肺病、结节病和肺纤维化，没有必要在所有患者中进行这两项检查。
A CTH, 促肾上腺皮质激素; CBC, 全血细胞计数; CMP, 全代谢指标检查; CMV, 巨细胞病毒; CK, 肌酸激酶; ECG, 心电图; HbA1c, 糖化血红蛋白; HBsAg, 乙肝表面抗原; HBsAb, 乙肝表面抗体; HBcAb, 乙肝核心抗体; HCAb, 丙肝抗体; HIV, 人类免疫缺陷病毒; PFTs, 肺功能检查; TSH, 促甲状腺激素; T4, 甲状腺素; 6MWT, 六分钟步行试验。