副肿瘤性和自身免疫性脑炎引言—神经系统副肿瘤综合征是与系统性癌症有关的一组异质性神经系统疾病，并由除转移瘤、代谢和营养缺陷、感染、凝血病或癌症治疗副作用之外的机制引起。

这些综合征可能影响从大脑皮层至神经肌肉接合处的神经系统和肌肉的任何部分，损害一个或多个区域。

边缘性脑炎(limbic encephalitis, LE)是指局限于边缘系统结构的一个炎性过程，引起认知损害伴随知觉障碍、心境改变和睡眠障碍。

但是，病理学和临床及放射学的异常发现常常不局限于此。

副肿瘤性和非副肿瘤性脑炎有许多共同的临床特点，也有一些明显不同的特点。

疗效可能显著，但也高度可变。

本专题将讨论副肿瘤性和自身免疫性脑炎。

副肿瘤综合征的概述和其他副肿瘤疾病将单独讨论。

(参见“神经系统副肿瘤综合征概述”和“累及周围神经及肌肉的副癌综合征”和“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”和“副肿瘤性小脑变性”和“眼阵挛-肌阵挛-共济失调”)临床和病理学概述—副肿瘤性脑脊髓炎以神经系统数个区域受累为特点，包括颞叶-边缘叶区域、脑干、小脑、脊髓、后根神经节和自主神经系统[1,2]。

病变的分布和症状不同。

病理学检查通常提示血管周围和间质中T淋巴细胞炎性浸润、神经胶质增生、噬神经细胞结节和神经元丢失。

除T细胞浸润外，B细胞优先聚集在血管周围，且可能与浆细胞浸润有关[3,4]。

这些发现常常比症状提示的更广泛且可能涉及中枢神经系统、后根神经节或自主神经元的任何区域。

大多数副肿瘤性脑脊髓炎患者有抗Hu-抗体[也叫做抗神经元核抗体(antineuronal nuclear antibodies, ANNA-1)](表1)[1,5,6]。

这些抗体针对神经元特异性RNA结合核蛋白(图片1)，且与副肿瘤性感觉神经元病和脑脊髓炎有关[1,5,7]。

靶抗原表达高度局限于神经系统和肿瘤[2]。

实际上，所有癌症类型都可导致副肿瘤性脑脊髓炎或其变异型(LE、脑干脑炎、脊髓炎)[1,2]。

但是，约75%的患者其基础肿瘤是小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。

这在纳入超过500例患者的4项大型病例系列研究中得到了证实[1,5,6,8]。

由于这种肿瘤体积小，所以肿瘤通常在出现神经系统综合征时尚未诊断，且可能难以证实。

这与大多数SCLC(超过60%)在诊断时已广泛转移的事实形成了鲜明对比。

(参见“肺小细胞癌的病理生理学及分期”)脊髓炎—副肿瘤性脊髓炎是作为脑脊髓炎的一部分发生，通常伴SCLC 出现。

这些患者常常出现感觉神经元病(即，后根神经节受累)，且在他们的血清和脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中有抗-Hu抗体[1,2]。

也有关于运动神经元综合征的描述。

(参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”)边缘叶脑炎—副肿瘤性和自身免疫性LE以急性或亚急性心境和行为改变、短期记忆问题、复杂-部分性癫痫发作和认知功能障碍为特点[9-11]。

也可能发生下丘脑功能障碍，表现为过热、嗜睡和内分泌异常。

约2/3的LE患者发生神经系统多灶性受累(如脑脊髓炎)。

症状常常在数日至数周期间进展；但也有进展更为缓慢(为期数月)的表现[9]。

虽然大多数病例系列是成人患者，但也有报道年龄小于1岁的LE儿童[11,12]。

脑电图发现包括局灶性或泛发性缓慢活动和/或癫痫样活动，这种活动在颞叶区域最大[10]。

磁共振成像(magnatic resonance imaging, MRI)可显示内侧颞叶的高信号和/或对比增强区域。

正电子发射断层扫描术(Positron emission tomography, PET)可显示内侧颞叶的高代谢[13]。

与副肿瘤性LE有关的最常见的肿瘤是肺癌(通常是SCLC)、精原细胞瘤和其他睾丸肿瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。

神经病学症状通常在肿瘤发现的数周或数月之前出现。

相关自身抗体的类型随肿瘤类型的不同而不同(表1)。

大多数SCLC患者的血清和脑脊液中有抗-Hu或CV2/CRMP5抗体，且他们更可能出现副肿瘤性脑脊髓炎的其他表现[10,14]。

脑干脑炎—副肿瘤性脑干功能障碍常常在其他副肿瘤综合征的病程中发生，例如LE、小脑变性或多灶性脑脊髓炎[1]。

但是在一些患者中，神经系统的症状和病理表现(如血管周围和间质浸润、神经胶质增生和神经元丢失)仅出现于脑干(图片2)[2]。

菱脑炎这个术语有时用于表示影响脑干的炎症疾病[15]。

这些患者可能出现局限于脑桥和/或延髓的大范围症状，包括核上性、核间性和核性眼外运动缺陷、斜视眼阵挛、眼球震颤、吞咽困难、构音困难、感音神经性耳聋、三叉神经感觉缺失、中枢性通气不足和眩晕[1,16,17]。

已发现许多不同的潜在肿瘤。

在副肿瘤性脑脊髓炎中发现的任何抗体都可与主要的脑干功能障碍有关(表1)。

SCLC患者通常有抗-Hu抗体[1,17]，而大多数睾丸癌患者有抗-Ma2抗体[18]。

抗-Hu脑干脑炎也被描述为与乳腺癌、肾上腺样瘤和前列腺腺癌关联；在罕见情况下，抗-Hu脑干脑炎见于无癌症患者中[17]。

特异性抗体相关综合征细胞内抗原的抗体抗-Hu脑脊髓炎—抗-Hu(也被称作ANNA-1)副肿瘤综合征通常是多灶性的，影响颞叶、脑干、小脑、背神经根和/或自主神经系统[1,5,8,9]。

在许多患者中，症状从后根神经节开始且可能保持限于此，引起亚急性感觉神经元病(参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”，关于‘亚急性感觉神经元病’一节)[1,5]。

其他有抗Hu抗体的患者表现为更局限的脑干脑炎或LE[1,17]。

非惊厥性癫痫发作的表现已在大量病例报道中被描述[19-22]。

在大多数有脑炎和抗-Hu抗体的患者中，几乎都发现SCLC[5,8,9]。

一些患者有其他癌症类型；约15%的患者没有发现癌症[5,8]。

儿童患自身免疫性脑炎(而不是副肿瘤性脑炎)的可能性似乎更高；法国神经系统副肿瘤综合征参考中心(French Paraneoplastic Neurological Syndrome Reference Center)发现，与243例抗-Hu相关脑炎成人患者均有癌症相比，8例抗-Hu相关脑炎患儿中有6例无癌症[23]。

副肿瘤性脑脊髓炎的早期识别和迅速抗肿瘤治疗对稳定神经系统症状很重要，有时还可改善神经系统症状。

在一项纳入200例有副肿瘤性脑脊髓炎和抗Hu抗体患者的病例系列研究中，抗肿瘤治疗改善或稳定神经系统的可能性显著较大(OR 4.56)，而死亡率较低[未治疗的死亡相对危险度(relative risk, RR)2.56]有关[5]。

在更小比例的患者中，单用免疫治疗(如皮质类固醇、免疫球蛋白、血浆交换等)或与抗肿瘤治疗联用也可使病情稳定[8,24]。

一项报道介绍了2例抗Hu抗体相关性副肿瘤性脑脊髓炎患者使用利妥昔单抗获得改善[25]。

在儿童中，这种综合征对治疗的抵抗性似乎更大，且与难治性癫痫和认知损害的长期后遗症有关[23]。

神经功能障碍是常见的死亡原因，特别是存在脑干和自主神经功能障碍时[1]。

但是，生存时间延长与肿瘤消退有关[5,26]。

神经功能罕见自发性改善[27]。

Ma2相关脑炎—睾丸癌与抗-Ma2(也被称作抗-Ta)抗体有关[18]。

Ma2抗原在神经元和睾丸肿瘤中选择性表达(图片1)。

Ma2与Ma1同源，后者是与其他神经系统副肿瘤综合征有关的基因，特别是脑干和小脑功能障碍(表1)[4,28]。

Ma2相关脑炎的临床表现与经典的副肿瘤性LE不同。

在一项纳入了38例抗-Ma2脑炎患者的病例系列研究中，34例(89%)发生单纯性或组合性边缘叶脑病(27例)、间脑脑病(13例)或脑干脑病(25例)[4]。

这些大脑区域常见MRI异常，且脑脊液常见炎性改变。

4例患者发生其他综合征，包括2例以小脑性共济失调为主(维持稳定数年)和2例脊髓病。

其他突出的神经病学特征包括白天过度睡眠和眼球运动异常，特别是垂直凝视麻痹(有时发展为全眼外肌麻痹)。

3例患者发生非典型帕金森症，2例患者发生重度运动功能减退综合征。

另一项病例报告描述了一例患者其综合征包括上肢肌萎缩伴相关的颈髓病变[29]。

睾丸生殖细胞肿瘤是最常见的相关肿瘤，在上述病例系列研究发现的34例伴有癌症的患者中，18例患者为睾丸生殖细胞肿瘤[4]。

在此情况下可能需要行睾丸切除术，以揭示微小的睾丸生殖细胞肿瘤形成。

在6例Ma2相关脑炎男性患者(年龄26-40岁)中确实如此，且采用其他严格检查也没有发现其他癌症的证据[30]。

由于新发生睾丸增大、睾丸微钙化和/或隐睾症，发现所有6例男性都有睾丸癌的风险。

也有性腺外生殖细胞肿瘤伴该综合征的报道[31,32]。

睾丸生殖细胞肿瘤的诊断将单独讨论。

(参见“睾丸生殖细胞肿瘤的临床表现、诊断及分期”)在34例Ma2脑炎患者中，有15例患者有共存的Ma1抗体，且在除睾丸癌外的肿瘤(通常是肺癌)患者中显著更常见[4]。

与仅有Ma2抗体的患者相比，这些患者更可能发生共济失调且预后更差。

Ma2相关脑炎比其他类型的副肿瘤性脑脊髓炎对肿瘤治疗和免疫治疗的反应更好[31]。

上文引用的病例系列研究中，在33例有结局信息的患者中有18例神经系统状况得到改善或稳定[4]。

与改善或稳定显著有关的特点包括：男性、年龄45岁或以下、对治疗完全应答的睾丸肿瘤、无抗Ma1抗体和有限的中枢神经系统受累。

然而，在其他患者中也可产生积极的治疗反应[33]。

抗CRMP5脑脊髓炎—脑衰蛋白反应调节蛋白5(collapsin-responsive mediator protein-5, CRMP5)的抗体与副肿瘤性脑炎有关。

皮质症状常常不限于边缘系统；已在部分受累患者中描述了特征性症状，包括小脑性共济失调、舞蹈病、颅神经病、嗅觉和味觉丧失和/或视神经病变[34-38]。

最常见的相关癌症是SCLC和胸腺瘤。

通过抗癌治疗和皮质类固醇治疗获得改善的病例已有报道。

与这些抗体相关的其他副肿瘤综合征包括轴索型感觉运动神经病、葡萄膜炎和视神经炎。

其他—副肿瘤性僵人综合征与抗两性蛋白抗体有关。

该病可能伴有脑病[39]。

(参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”，关于‘僵人综合征’一节)在少数LE患者中已识别出对细胞内抗原的其他免疫应答(CRMP3-4、腺苷酸激酶5、BR丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、谷氨酸受体2和Ri)[40-44]。

其他细胞内抗原的特征有待描述。

突触蛋白抗体—这组疾病与对突触蛋白的自身免疫性有关[45,46]。

这种靶抗原在神经元传递和可塑性中起关键作用。

如下所述，这些综合征与癌症的相关性不确定。

虽然患者常常受到严重影响，但这些疾病本身却对免疫调节治疗有高度反应性。

这时，对这些患者的治疗方法是基于对有抗NMDA受体脑脊髓炎患者的治疗经验，而抗NMDA受体脑脊髓炎患者是目前为止所研究的最大型的一组患者。