16
6. 纤维素衍生物
羟丙纤维素（HPC） 羟丙甲纤维素（ HPMC）
7. 尿素
17
二、难溶性载体材料
乙基纤维素(EC)
聚丙烯酸树脂类
Eudragit RL Eudragit RS
Eudragit E
硬脂酸
脂质类
硬脂醇 单硬脂酸甘油酯
单油酸甘油酯
18
三、肠溶性材料
纤维醋法酯(CAP) 纤维素类 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素
第三篇 药物制剂的新技术与新剂型
药剂学教研室 吴琳华
1
药物剂型的发展
药物剂型的萌芽阶段——
原汁剂、捣制剂、 咀嚼剂 药物制剂的雏形
汤剂、酒剂
熟药剂
最初的药物剂型——以物象为基础的仿形剂型
丸剂、线剂、杯剂、饼剂、糕剂
2
有记载的最早的剂型
我国：丸、散、膏、栓、汤、糖浆、酒等 国外：煎剂、丸剂、散剂、软膏、栓剂等
羟丙纤维素（HPC） 羟丙甲纤维素（ HPMC）
11
一、水溶性载体
1.聚乙二醇（PEG）
规格：PEG-4000、PEG-6000 特性：熔点50-58℃ 毒性小
溶于水和乙醇 熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开 应用： 药物以分子状态或微晶状态分散于载体中。
12
2.聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）
固态溶液
互溶情况
（药物与载体）
分散状态
（药物在载体中）
连续型固态溶液 非连续型固态溶液 置换型固态溶液 填充型固态溶液
23
置换型固态溶液示意图
填充型固态溶液示意图
24
三、共沉淀物(共蒸发物)
coprecipitate(coevaporate)
用溶剂溶解药物和载体，除去溶剂共沉淀而得。 药物以分子形式分散在无定形载体中。
1.载体材料可提高药物的可润湿性 2.载体材料保证了药物的高度分散性 3.载体材料对药物有抑晶性 4.载体材料可提高药物的溶解度
32
第六节、固体分散体的验证
物相鉴别 方法
热分析法
差示热分析法（DTA） 差示扫描量热法（DSC）
X射线衍射法
红外光谱法 核滋共振谱法
溶出速率测定
33
一、物相鉴别
1. 热分析法
规格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性：无定形高分子聚合物
对热的化学稳定性好，（但150℃时变色） 易溶于水和多种有机溶剂。 应用：粘度增大抑制药物晶核的形成及成长
（氢键、 络合作用）
13
3.表面活性剂类
泊洛沙姆类 苄泽类 聚氧乙烯蓖麻油类
常与其它载体联用，增加药物的润湿性
41
14
4.有机酸类
枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸
分子量较小 易溶于水 不溶于有机溶剂 抑制药物结晶的形成（较弱） 不适用于对酸敏感的药物
15
5.糖类与多元醇类
糖类：壳聚糖 右旋糖苷 半乳糖 蔗糖 配合PEG类高分子做成联合载体
醇类：甘露酸 山梨醇 木糖醇 可与药物以氢链结合生成固体分散体 （分子中有多个羟基）
36
93 ℃处有一吸热峰， 是其熔融峰
183.3 ℃处有一放热 峰，是其熔融峰
a
低共熔物： 药物以微晶形式存在
酮洛芬(KPF)
dH/dt
药物以非晶形式存在
b EC
c KPF/EC=1:1
d KPF/EC=1:2
e KPF/EC=1:3
50 100 150 200 250
温度/℃
酮洛芬—EC缓释固体分散体DSC曲线
药物
（少量）
药物溶液 熔融载体
混合
蒸去溶剂
按熔融法冷却
即得
本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物； 可适于液态药物，仅限于小剂量(50mg以下)的药物。
28
三、溶剂法（共沉淀法或共蒸发法）
本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。
药物 载体材料
有机溶剂 共溶
蒸去有机溶剂 干燥
即得
共沉淀法：药物和载体共同溶于有机溶剂 溶剂分散法：药物溶于溶剂，载体分散其中
（1）差示热分析法（差热分析）
（differential thermal analysis ， DTA）
试样和参比物在程序升温或降温的相同环境 中，测量两者的温度差随温度的变化关系。
34
176 ℃处有一吸热 峰，是其熔融峰
--药物与水溶、肠溶物理混合物 --药物肠溶固体分散体
65 ℃处有一吸热峰， 是其熔融峰
乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类 脂质类
肠溶性载体材料
纤维载体材料
水溶性高分子化合物
聚乙二醇（PEG） 聚维酮（PVP）
表面活性剂
泊洛沙姆 苄泽类
聚氧乙烯蓖麻油类
有机酸类
枸橼酸 琥珀酸 胆酸 去氧胆酸
糖类：壳聚糖 右旋糖苷 半乳糖 蔗糖
醇类：甘露酸 山梨醇 木糖醇
纤维素衍生物 尿素
(HPMCP)
羧甲基乙基纤维素(CMEC)
聚丙烯酸树脂类
Eudragit L Eudragit S
19
第三节 固体分散体的类型
简单低共熔混合物
分类
固体溶液
共沉淀物
20
一、 简单低共熔物(eutectic mixture)
药物与载体以适当的比例共熔后， 速冷固化而成的超细结晶。 药物分散状态：微晶状态
21
低共熔组分比： 最低共熔点时药物与载体的用量比
BA组固中的分态的的微A低熔饱晶和共融和+组熔态溶A分A在液TB
混合物 T
Ⅱ
（℃）
I E
Ⅳ
BT OB低点的共：微熔低晶中组共+B分熔在比温A例度
Ⅲ
的饱和溶液
O
A 组成（％）
B
简单低共熔混合物相图
22
二. 固态溶液（solid solution）
药物溶解在熔融的载体中冷却固化而成， 药物以分子状态分散在固态载体材料中。
* 药物分子进入PVP网状骨架 * 多羟基化合物有较强的氢键效应能抑制药物析出结晶
25
弟四节 固体分散体的制备方法
制备方法
熔融法 溶剂-熔融法 溶剂法 双螺旋挤压法 机械分散法
26
适用于对热稳定的药物，多用熔点
低、不溶于有机溶剂的载体材料。
放置的温度视不同品种而定。如：药（PEG、枸橼酸、糖类）
29
四、双螺旋挤压法（传统熔融法的改进）
将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内混合捏制。
五、机械分散法（研磨法）
将药物与载体材料混合后强力持久地研磨。
30
第五节、固体分散体的速释原理
一、 改变药物的分散状态 1.增加药物的分散度： 药物以分子状态分散 2.形成高能状态 ： 药物呈无定型或微晶态
31
二、 载体材料对药物溶出的促进作用
3
传统剂型
4
药物传递系统(DDS)
发展
第一代 DDS
第二代 DDS
第三代 DDS
常规剂型 缓控释
靶向、透 皮、粘膜
细胞水平
普通剂型 方向
新剂型 药物传递系统
定速、定时、定位 高效、速效、长效
5
第十六章 固体分散体的制备技术
6
第一节 概述
一、概念 固体分散体(固体分散物，solid dispersion， SD) ：
37
若有药物晶体存在，则在衍射 图上物就理有混这合种物药的物衍晶射体图的谱衍是射各组分
2. X射线衍射法衍射图特谱征的峰简存单在叠。加，衍射峰位 置及强度无改变；药物在固体分 散体中以无定形状态存在时，药 物的结晶衍射峰消失。
1)定性地鉴别固体分散体中药物分布情况 2)分析固体分散体的分散性质
38
将药物高度分散在固体载体材料中形成的一种固态物质。
药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形
7
固体分散体的特点 二.
维固明例药药固高聚晶成原生体具1物物体度集粒稳料：二 体 膜--素分有药分分成，定PP丹VV氟 分 的散散晶亚晶参PP散较C机固尼 散 光体的核稳型酮+体好械体难属药、态柳 体 敏乙混分溶，的于物微（， 毒与合散基于高分晶无体缓明性E物体水纤能子、定u3显。，外释0d不有乃形m维r在降ai释作稳可至）n无g8素的低26i5定能成可%%酶t放用%溶了(态自长转人R出E实对S工，发为化C制胃验细)制成液胞表中固备：
3. 红外光谱法
药物与载体物理混合： 红外图谱同药物与载体。
固体分散体： 药物和载体的某些吸收峰消失或产生位移
39
4. 核滋共振谱法
确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。 药物：
分子内的氢键具有独特的核滋共振谱 固体分散体：
药物与载体产生分子间氢键：产生峰的位移
40
（二） 溶出速率测定
用药物的溶出曲线判定固体分散体的形成。 药物制成固体分散体后，改变了溶解度和溶出速率。
1.优点
增溶 缓控释 降低毒性 油性药物固体化
2.缺点
老化 载药量小 不适合工业化生产
8
第二节 常用载体
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性
9
载体材料的分类
水溶性载体材料
分类 难溶性载体材料
水溶性高分子化合物 表面活性剂 有机酸类 糖类与醇类 尿素
物一-P、EG熔类，融只法需室温放置；而灰黄霉
素-枸橼酸固体分散体则需在37℃或
更高温度下放置。 药物+载体 载体
剧烈搅拌
加热
混合
水（油）浴△ 搅拌
熔融
加入药物
迅速冷却
置钢板上
冰水 冷空气