是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。 正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所
必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其 影响最初的线索。所以Garrod的工作预言 了“一个基因一种酶”的假说。
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二、先天代谢缺陷产生机制
1、 酶活性异常的遗传基础 1）结构基因突变——酶结构改变，稳定
性降低，酶动力学改变。 2）调节基因突变——酶合成速率下降，
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证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏
假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。
苯丙Aa
↓苯丙Aa羟化酶
酪Aa
↓酪Aa氨基转移酶
p-羟基苯丙酮酸
↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶
尿黑酸
↓尿黑酸氧化酶
延胡索酸+乙酰乙酸
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尿黑酸症遗传学分析
尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症 家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄 妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了 条件
发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏 遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色
素缺乏 遗传基因OCA1定位：11q14-q21
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临床症状：
皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌
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白化病 Albinism
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半乳糖血症（Galactosemia）
可无临床症状或类似 经典型
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1. 喂乳后几天出现呕吐、 拒食、腹泻、失重。 2. 一周后，肝脏损害症状： 黄疸、肝肿大、腹水。 3. 几个月后，智力发育障 碍，erke病）
葡萄糖-6-磷酸酶
糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸
葡萄糖
催化活性降低， 3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心
不完善，活性下降。
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代谢异常机理
Gene
AB
transcribtion
mRNA
translatin
Enzyme
BC C/D
S(底物 ） A↑
B↑
C↑
D↓
E F 代谢旁路开放
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二、先天代谢缺陷代表疾病
氨基酸代谢病： PKU 白化病 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
发病机理
HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸 (PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和 次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷 酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷 酸核糖-1-胺的生成。 此酶如缺乏，则鸟 苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加 快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。
味 黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅 神经递质生成受影响，患儿智力低下。 治疗：低苯丙氨酸饮食
早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查
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苯丙氨酸、酪氨酸代谢
苯丙氨酸
酪氨酸
苯丙酮酸
尿黑酸
苯乙酸 苯乳酸 乙酰乙酸
多巴
黑色素 儿茶酚胺 甲状腺素
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☆ 白化病Albinism
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尿黑酸尿症
临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎——褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀
（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）
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临床症状
新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点；
成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，
并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病 （ochronosis），如果累及关节的话则 进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。
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嘌呤代谢病 自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS)
缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶
(HGPRT)
遗传方式：X连锁隐性遗传。 基因定位：Xq26-q27。
主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和 移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。
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代谢途径
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推测病因
代谢
转化
正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代谢产物→
不蓄积
尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa
↓
尿黑酸↑—//→另一代谢产物
↓
大量贮积，尿中排出
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实验分析
尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）→内源性尿黑酸↑
受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出
E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶
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半乳糖血症分类
分型
缺陷酶
Ⅰ型 半乳糖-1-磷酸 （经典型） 尿苷酰转移酶
基因定 位
9q13
临床表现
低血糖，肝硬化，智 力障碍，白内障。
Ⅱ型 Ⅲ型
半乳糖激酶
半乳糖尿苷-2磷酸-4-异构酶
17q21q22
1p36p35
主要表现为青年型白 内障。肝脾大，可有 黄疸，智力正常或迟 缓。
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☆ 苯丙酮尿症
发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多
遗传方式：AR
缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶
遗传基因定位： PAH基因 12q24.1
全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变
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临床症状：
本病经典型以智能发育不全为主要特征 。 旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑ 从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气
缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶
遗传方式：AR
基因定位：17q21
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临床表现：
⑴ 肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大 ⑵ G-6-Pase缺乏， 葡萄糖供应不足，易发生低
血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身 体矮小 ⑶动用脂肪供能可以出现酮血症。 ⑷ G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中 毒。
#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积 和排出
#遗传方式：AR
#临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状
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半乳糖血症（Galactosemia）
E1
E2
半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖
半乳糖醇
2-磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖-1-磷酸
葡萄糖-6-磷酸
人类疾病的生化和分子遗传学
先天性代谢病
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本章内容提示
先天代谢病的类型 几种疾病发病分子机制、疾病相关
基因定位、疾病的遗传方式。
氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
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一、“先天代谢缺陷”概念提 出
1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了 题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布 了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了 生化遗传学这一领域