工艺验证的意义
优化操作参数 建立操作的工艺限度控制 QA和GMP部门负责检查产品特性 对设备操作参数的运行可靠性做最后的 判断
验证方法
前验证 同步验证 回顾性验证 再验证
前验证（简略） 同步验证（简略）
回顾性验证收集数据至少包括 的内容
主要的原辅料检验结果 所有的中间体、半成品及成品质量检验结果 生产过程控制检查结果 偏差调查及整改措施 设备的确认及校验情况 客户的投诉 稳定性考察
API工艺验证后的变更控制
下列情况需要验证： 工艺过程、合成路线、主要原料或溶剂、 重要的工艺参数发生变化 主要设备更换或大修 批量大小变化 生产场地改变
第五部分
清洗验证
清洗验证方案
清洗验证方案描述要清洗的设备、程序、物料、 可接受的清洁程度、要监测和控制的参数、以 及分析方法 方案要指出得到的样品的种类、如何取样、标 记和清洁标准 取样程序能定量的测出清洗之后留在设备表面 的残留物质。当与产品接触表面，由于设备的 设计和/或工艺限制，很难触及时，擦拭取样就 无法实施，则用淋洗法
清洗验证可接受的标准
标准依据：清洗验证可接受的唯一依据 是《ICH关于清洗验证指南》；具体执行 的标准可根据设备、产品的特点定出验 证可接受的标准 以分析方法能检测到的水平—10PPM 以生物活性的限度—1／1000为标准
原料药清洗验证建议的标准
实施验证的历史（一）
1.开始于—1975～1980 ￭ 无菌产品的工艺验证 ￭“不能只通过无菌检查来保证产品的安全性” 2.发展期—20世纪80至90年代 ￭设备和关键性公用工程系统的确认 ￭工艺验证 ￭分析方法的验证和微生物检测方法的验证
实施验证的历史（二）
3.当前趋势 ￭清洁验证 ￭回顾性验证和再验证 ￭验证的计划和管理—VMP ￭OOS和偏差处理 ￭计算机系统 ￭取样
验证范围
1.DQ、IQ、OQ、PQ 2.公用工程和辅助装置的确认与校正 3.分析仪器的确认与校正 4.分析方法的验证 5.产品的放大与中试 6.生产工艺验证－关键工艺步骤 7.关键部分的计算机系统验证 8.接触产品设备的清洗和消毒规程验证 9.有计划的进行产品和工艺的回顾性验证 10.无菌产品相关的无菌验证
工艺验证应考虑
工艺生产能力 产品均一性 产品纯度 产品质量 可以适当分组
工艺验证方案的具体内容
目的 工艺描述和关键文件清单 关键工艺变量清单 研究方法 检测方法和标准 可接受标准 附件
工艺验证方案应具有以下要素
1.工艺描述 2.研究概述 3.所有的具体设备／设施及其校验状态 4.需监测的变量 5.使用的物料 6.产品的生产特性、需监测的方面及检测方法 7.可接受的限度 8.时间表 9.人员职责 10.记录和评价结果的详细方法
工艺验证 重新加工／再加工 质保系统 稳定性 书面规程 改变控制
一些未能通过FDA检查的原因
不充分或没有方案 缺乏沟通 规程不详细 人员培训不足
FDA现场检查中最关心的领域
实验室控制 工艺控制 验证 文件
第二部分
原料药cGMP标准 （指ICH中Q7A部分）
第三部分
验证要求 Validation Requirements
干燥过程的验证
通过相同位置的多次取样，测定干 燥失重，用干燥失重数据来确定最 佳干燥时间范围
混合时间及混合均匀性的验证
混合机的投料量可以是混合机实际容积 的20％～80％，要考察锥密度问题 通过不同时间间隔的多次取样，用过筛 法测定粒度分布：应符合正态分布；或 做锥密度
第四部分
验证的变更控制
变更控制
验证行动计划—分析方法验证
选择性 峰纯度 准确度 精密度 重复性 重现性
检测限 定量限 线性 范围 耐用性
验证行动计划—原料确认
API杂质描述 供应商/生产商确认 生产用水
验证行动计划—工艺验证
挑战性试验 定义清晰且具体的生产程序 过程控制 确定关键参数、物料、设备、工艺变量 稳定性数据 杂质描述
或均匀性变化的步骤 *除去关键杂质的步骤 *引入关键杂质的步骤
关键工艺参数 包括配料比、物料浓度、反应温度、PH值、压
力、反应时间等
离心工艺的验证
离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤 的效能 通过增加取样,检测每台离心机的工艺参 数 一般离心后每机湿料至少取一个样品,检 测各个项目,以证明每机离心滤饼中残留 溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求
6大体系的共同特点
书面批准的规程 能够证明一直遵守书面规程 关键性的缺陷要有不合格状况来确认 员工培训／资历 改变控制 意外偏差调查记录
为了满足FDA检查，工厂和 6个体系必须处于“state of control受控状态”
常见的cGMP问题
实验室控制 设备清洗 记录／报告 工艺控制 原料 水系统
清洗验证的标准与分析方法要 求
残留物的限度是否切实可行
最有害的残留物来确定
可根据原料药或其最有害的组分的已知 最小药理、毒理或生理活性浓度来制定 限度
应采用验证过的、具有检测残留物或污 染物的灵敏度的分析法
清洗验证的要求
至少做连续3批的验证 在出现以下情况时应对设备进行清洗验证。 1.新增设备使用前 2.新产品进行工艺验证的同时 3.更换产品之前 在出现以下情况是应对清洗进行再验证： 1.设备大修后；2.静止超过一定时间后，重新使 用前；3.清洗方法发生重大变化；4.生产工艺 发生重大变化，会引入新的杂质；5.对清洁程 序的监控的数据有负面趋势
制作验证主计划的参考文件
ICH指南
￭分析方法验证 ￭Q2A ￭Q2B ￭Q3A ￭Q3B ￭Q3C ￭Q7A
验证行动计划—设施确认
HVAC系统 原料储罐 空气压缩机 给水系统 清洗及微生物控制
验证行动计划—设备/仪器的确认
校准、维护、操作、清洗规程 罐、混合机、搅拌机、磨粉机、压片机、 灌封机 天平、HPLC、GC、分光光度计、溶出 度仪、层流和通风罩
第三部分
原料药工艺验证
原料药工艺验证的规模要求
化学合成部分的验证规模一般为商业批 量的80％～120％ 微粉处理的验证规模一般为商业批量的 20％～200％
原料药关键步骤和关键工艺参数
关键工艺步骤： *有相变的步骤 *引起化学反应的步骤 *改变温度或PH值的步骤 *多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度
1级－主要变更 需要重点检测，可能还需要适当的再验
证来调节变更 2级－中等变更
在变更后需对前几批产品进行额外检测， 但不需要验证 3级－次要变更
不需额外检测，也不需任何验证
变更要求的验证
重大的变更要求验证（原料、质量规格、 分析方法、设施设备、工艺步骤、标签 和包装材料、计算机软件的变更等） 能够改变产品性能的变更要求验证
验证行动计划—包装验证
清晰定义具体的包装和贴签程序 过程检查 确定关键参数 在包装容器的稳定性试验 杂质描述
验证行动计划—清洗验证
设备和设施 除去残留 除去清洗剂残留 没用可见残留 使用ICH指南中的残留标准
验证行动计划—再验证
什么时间？ 为什么？ 怎么做？
为达cGMP验证标准………
保持QA系统符合要求 按照计划监控和更新QA系统 遵守新的法规和指南 沟通 在科学框架内使用常规去理解
简化的验证方案：一张纸的验 证方案
目的 相关生产方法 试验次数 工艺变量 工艺范围 试验细节 取样方法 需检查或测量的性能参数 可接受标准
验证标准
连三批试验的结果最低必须符合放行标 准（而不是法定标准），最好能符合验 证标准 验证可接受标准
三个标准的比较
法定标准 放行标准
验证标准
验证偏差
偏差调查与处理结果 如果有偏差，结果仍然被接受，必须有 记录 如果有偏差，结果不能被接受，要找出 工艺或检验原因 所有的偏差、解决方法应详细的记录
验证主计划的组成部分
工艺验证
验证主计划的组成部分
清洗验证 •清洗检验方法－擦试、冲洗取样 •清洗规程 •清洗、消毒剂
验证主计划的支持系统
人员的培训 内部审计 改变控制 再验证 年度产品的审核
制作验证主计划的参考文件
美国FDA指南 ￭新验证指南 March 2004
￭联邦法典，21，210和211 April 2003 ￭工艺验证通用原则 May 1987
Change Control改变控制
技术转移 场所变更 设备变更 规模变更 标准变更 工艺变更
Protocols方案
开发 验证 确认 稳定性试验
产品注册：DMF、 NDAANDA
制作合格文件 预见问题—进行准备 及时答复
准备FDA现场检查
系统为基础的检查原则 质量体系 设施和设备 物料 生产 包装和贴签 实验室控制
第二部分
工艺验证的通用要求
工艺验证（PV）的定义与目的
定义：用文件证明生产工艺系统在其正常操作 环境下能够实现预定功能 工艺验证的目的 1.为系统控制提供文件化依据 2.评价生产方法 3.保证工艺／产品达到标准 4.保证可靠性 5.保证产品均一
工艺验证的前提条件
HVAC、水系统、公用工程系统已经过验 证合格 生产设备已完成仪器的校正、IQ、OQ 检验方法已通过验证 原辅料、内、外包装材料供应商已通过 质量审计 人员已经过相关培训 标准规程、操作过程已建立
工艺验证报告
用BPR将工艺记录下来 对生产和最终检测结果详细总结 任何附加工作或相对于验证方案的偏移 都应和解释一起记录在验证方案中 将结果和预设目标进行对照审核 在完成所有的修正或重复工作后，由负 责验证的小组／人作出接受／拒绝验证 结果的决定
常规再验证
再验证时间表 定期确认维护的控制 通常用于关键系统 高压消毒柜（每年一次） 热空气烘箱 HVAC（过滤器每年一次） 无菌灌装（每六个月一次）
文件控制 验证 清洗 维护 员工职责 仓储 销售