工艺验证的一般原则和方法2008年11月 美国FDA发布草案 2009年6月 药审中心组织翻译 萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (2)III. 工艺验证的法规要求 (3)IV. 对企业的建议 (5)A. 工艺验证的一般考虑 (5)B. 药品生命周期中工艺验证的具体阶段与内容 (5)1. 第1阶段——工艺设计 (5)2．第2阶段——工艺评价 (8)3. 第3阶段——持续工艺确证 (11)V． 性能确认批次的同步放行 (12)VI．文件整理 (13)VII.分析方法 (13)工艺验证的一般原则和方法I.前言本指南概述了工艺验证的一般原则与方法，这些原则与方法是FDA认为对生产化学药品以及生物制品，包括活性药物成分（活性药用成份（API）或原料药）的工艺进行验证的适用要素，所生产的对象在本指南中统称为药物或产品。

本指南综合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。

本指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有FDA指南1进行了整合。

生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化生产中的可控状态连结在一起。

本指南提倡现代化的生产原则，工艺改进和创新，以及合理的科学。

以下类别的药品涵盖于本指南所讨论的范围内：•人用药品•生物制品和生物技术产品•制剂产品与活性药用成分（API或原料药）2•复方产品（药物和医疗设备）中的药物成分本指南不适用于以下类别的产品：•A类添加药物的产品与添加药物的饲料•医疗设备•膳食补充剂•公共卫生服务法361节下的移植用人体组织3本指南没有具体说明哪些信息应包括在注册提交文件中，有兴趣的人士可以参照适当的指南或与相应的中心联系，以确定哪些信息应包括在内。

本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证（例如计算机硬件和软件1参见FDA/ICH行业指南:Q8药品研发，Q9质量风险管理以及完成后的Q10药品质量体系(2007年5月的ICH-Q10草案可以在2007年7月13日发布的联邦公报(72 FR 38604)中获得)。

我们会定期更新指南，以保证获得最新的版本，请查看CDER指南网页/cder/guideline/index.htm, CBER指南网页/cber/guidelines.htm, 或CVM指南网页/cvm/Guidance/published.htm.2到本指南发布之日时，还没有为药物成分例如API（原料药）及中间体而单独设定的现行药品生产质量管理规范（cGMP）,但这些成分要符合法定的联邦食品、药品与化妆品法 (21U.S.C. 351(a)(2)(B)之501(a)(2)(B)节的要求，API的工艺验证在FDA/ICH的行业指南Q7A原料药生产质量管理规范中讨论,可以在网上获得/cder/guidanc/index.htm, Q7A第XII部分详细描述了API工艺验证中应遵循的原则。

3参见FDA的行业指南“移植用人体组织生产工艺验证”，在/cber/guidelines.htm可以得到平台），这些常整合到现代药物生产设备中。

当然，本指南也是与那些生产中包括自动化设备在内的工艺验证相关的。

FDA的指南文件，包括本指南在内，并无法定的强制执行要求。

相反地，指南描述的是官方目前对某一问题的考虑与观点，除非引入了具体的药政或法定要求，否则应仅视为建议。

官方指南中所用的“应当”一词意味着建议或推荐某种情况，但并非必需。

II. 背景在1987年5月11日的联邦公报（52 FR 17368）上，FDA发布了一则通告，宣布了题为工艺验证的一般指导原则（1987年指南）的问世4。

自那以来，通过我们的药政监督获得的额外经验，使得我们能够为业界更新关于这一议题的推荐建议。

本修订指南传达了FDA关于工艺验证的现行思考，并与1987年指南首先引入的基本原则相一致。

本指南同样提供了能反映出FDA倡议的“21世纪制药cGMP - 基于风险的方法”中某些目标的建议，特别是关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量体系的工具和概念。

本指南最终稿形成后将取代1987年版的指南。

FDA有权力和责任检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。

用于药品生产验证的cGMP法规要求药品生产应在符合所有其预期拥有的属性得到保证的条件下生产（见21 CRF 211.100(a)）。

有效的工艺验证对保证产品质量有重要贡献。

质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情况的认知：•药品的质量、安全性和有效性系通过设计或构建而“注入”产品。

•仅仅对过程和终产品进行检查或测试，药品质量不能得到充分的保证。

•对每一步的生产工艺进行控制，以确保终产品符合所有设计特性，以及包括质量标准在内的质量参数。

本指南将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。

工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所开展的一系列内容。

本指南将工艺验证活动4 1987年的指南由一个包括来自医疗器械与放射卫生中心（CDRH）代表的一个工作组起草撰写。

从那以后，CDRH选择通过全球医疗器械法规协调组织（Global Harmonization Task Force, GHIF）发布了自己的工艺验证指南，该文件即：质量管理体系-工艺验证第2版（也可自/sg3/sg3final.html得到）中的原则与建议对于药品生产工艺验证也很有帮助。

描述为三个阶段。

•第1阶段 – 工艺设计：在该阶段，基于从开发和工艺放大过程中得到的经验确定商业化生产工艺。

•第2阶段 - 工艺评价：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。

•第3阶段 – 持续工艺确证：工艺的可控性在日常生产中得到持续地保证。

本指南描述了每一阶段的典型工作内容，但实际上，有些内容在不同的阶段可能会重叠。

在上市销售给消费者使用前，生产企业应该已确认对该生产工艺性能有高度保证，即它将始终如一地生产出满足有关鉴别、含量、质量、纯度和效价的参数要求。

这些保证应该从产品的小试、中试和/或规模化生产研究的客观信息和数据中得到。

这些信息和数据应该能够证明该规模化生产工艺有能力在规模化生产条件下，也包括那些造成工艺失败的高风险条件下，始终如一地生产出符合要求的优质产品。

一个成功的验证程序取决于来自产品与工艺开发的信息与经验，这种经验与理解是建立适合生产工艺的某一控制方法的基础。

生产企业应当：•了解变化来源•监测变化的存在与程度•理解变化对工艺以及最终对产品参数的影响•使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控制变化每个生产企业应当判断是否已经对此获得了足够的理解，即对其生产工艺提供一个高度保证，从而证明其产品上市销售的可行性。

如果不对生产工艺加以重视而仅注意于资质的努力，就不可能带来对质量的全面保证。

在工艺建立并确认后，即使材料、设备、生产环境、人员和生产工艺发生变更，生产企业也必须保证该工艺在其生命周期内处于受控状态5。

III . 工艺验证的法规要求药品（制剂与其组分）的工艺验证是《食品、药品与化妆品法案》之501(a)(2)(B)节规定的一个法定强制要求，其规定如下：5本指南第III节所描述的法律与法规揭示了这种要求，即在药品生产过程中所使用的方法和设施应当在充分的受控状态下操作并保持这种状态，以确保药品的特性、剂量、纯度及质量与质量标准中的要求相符。

“某一药品……如果在其生产、加工、包装或贮藏中所使用的方法、设施或管理控制不符合cGMP要求，或未按照cGMP要求操作或管理，从而不能保证药品能够符合本法规所要求的安全性，以及生产工艺所预期拥有的药品特性、剂量以及质量与纯度特征，该药品将被视为伪劣药品”。

FDA法规描述的cGMP见21CFR的210与211部分。

cGMP的第210和211部分对工艺验证进行了一般性和特殊性的要求。

其中的§211.100（a）提供了工艺验证的基础，其中指出，“应当有经过设计的用于生产与工艺控制的书面程序，用以保证其声称或代表拥有的药品特性、剂量、质量和纯度”（重点强调）。

该法规要求生产企业设计一个能使产品符合这些特质的工艺，包括操作与控制。

在工艺验证中，产品质量意味着产品性能在批与批之间、单位与单位之间是一致的。

许多产品为单一来源或涉及复杂的生产工艺。

由于药品产量出现问题可能会造成市场供应问题并进而影响到公众健康，故验证还为工艺提供了适度保护以避免可能会影响生产产量的变化来源。

cGMP法规还界定了验证的不同方面。

第211.110（a）节“中控物料和制剂的抽样和检验”部分要求工艺控制“……应该建立，以便监控产品的输出，并对有可能造成中控物料与制剂特性变异的那些生产工艺的性能进行验证”（重点强调）。

即使是精心设计的工艺也必须包括中间工艺控制程序，以保证最终成品的质量。

cGMP法规要求，批样品应能代表相应分析批次[参见§211.160（b）（3）]，取样方案也需在统计学的置信区间要求上 [§211.165（c）与（d）]保证该批产品符合预设的质量标准[§211.165（a）]。

第211.110（b）提供了在建立中控标准时要遵守的两个基本原则：第一原则，“中间物料以及制剂的中控标准应该与最终产品的质量标准相一致”，相应地，应当对中间物料进行控制以确保成品能符合其要求的质量；第二项原则进一步要求中控标准“应该来自于先前可接受的工艺平均值及可能的工艺变量估计，而且应该用合适的统计方法进行确定”。

这项要求部分地明确了生产企业分析工艺性能并控制批与批之间变异的必要性6。

cGMP法规中同样描述并定义了与过程设计、药品开发与设备维护相关的活动。

第211.180（e）要求，产品生产的实施与制备经验的资料和数据要进行定期6在1978年9月29日的联邦公报(43 FR45013 at 45052)中，FDA公布了最终的“制造、加工、包装或保存中应遵循的现行GMPCurrent Good Manufacturing Practice in Manufacture, Processing, Packing, or Holding”(可以在/cder/dmpq/preamble.txt网上得到)。

在该项法规的序言部分，FDA进一步解释了这个原则。

审核，以确定是否与已经批准的工艺有任何变更。

产品制备过程的时时反馈是工艺保持一致本质的特点。

此外，cGMP法规还要求药品的生产应在符合GMP要求的厂房中生产（厂房的面积、结构、位置等以利于药品的生产）（21CFR211.42）。

设备必须是符合设计要求，足够的尺寸，并适当地布局以方便其预定的操作用途（21CFR211.63）。