氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP（二磷酸腺苷）受体发挥抗血小板作用
CM9AJ 2006;174:1715–1722
氯吡格雷的代 谢途径
氯吡格雷是药物前体，只有通过CYP450同功酶CYP2C19
等代谢水解成有活性的硫醇衍生物，从而抑制血小板聚集。
因此，CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定
CV event rates post ACS in clopidogrel patients with or without PPI
Juurlink DN, et al. CMAJ. 2009 Mar 31;180(7):713-8
CV event rates post ACS in clopidogrel patients with or without PPI
Slide 20
FDA 10. Oct 2010
With regard to the proton pump inhibitor (PPI) drug class, this recommendation applies only to omeprazole and not to all PPIs. Not all PPIs have the same inhibitory effect on the enzyme (CYP 2C19) that is crucial for conversion of Plavix into its active form.
• 与质子泵中的 半胱氨酸进行 共价结合，使 质子泵失活
• 经肝脏CYP450 酶 (CYP2C19、 CYP3A4)代谢
• 经尿、粪便排泄
埃索美拉唑
++
+
奥美拉唑
++
+
雷贝拉唑
++
++
雷贝拉唑硫醚
++
—
• 雷贝拉唑代谢的产物——雷贝拉唑硫醚，部分也经CYP2C19 代谢
1. W2e. laRgoecLhSe, eVtFa. lA. mPhJaPrmhaarcmotEhdeuracp. y2.020060O3;c2t31(51;070P(t52)):1:7041S.-80S. 3. Tommy Andersson, et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40(6): 411-426.
ACCF/ACG/AHA 2008 专家共识
推荐急性心梗后进行抗血小板治疗的患者同时服用PPI
缓解患者胃灼热等消化道不适，预防抗血小板治疗可能引 起的消化道出血风险。
2020/8/18
Pariet
Circulation 2008;118;1894-1909
中国共识意见
严格掌握抗血小板治疗适应症识别高危者，“按需”使用PPI 对于与氯吡格雷联用时PPI的选择，建议应用泮托拉唑。 对使用抗血小板治疗的患者进行出血检测
Presenter | Nycomed | February 2010
Slide 21
更新奥美拉唑/埃索美拉唑说明书：避免与氯吡格雷联合使用
PPI与氯吡格雷联合应用风险：事件初始
2009年1月28日，《加拿大医学会杂志》在线发表了 一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危 险（n=13,636）。
消
化
心内科
科
神内科
内分 泌科
骨科
其他科室
药物
制氯华苯硝美地卡苯安格左双萘吡安咖乙环口西茶他
酸吡法丙苯托高马妥定列旋氯普罗替啡醇孢服那碱克
剂格林香地洛辛西英
本甲芬生昔比因
素避卡
莫
雷
豆平尔
平
脲状酸
康林
孕塞
司
素
腺
药
素
泮托 拉唑
奥美 拉唑
埃索
美拉 —
唑
雷贝 拉唑
—
—————
———
—
——
？ ？— —
—
—————————————
药物A
经同一CYP450酶代谢
影响彼此的 血药浓度
•细 胞 色 素 P450 酶 是 由结构和功能类似 的同工酶组成的酶 家族，参与多种物 质的代谢
药物B
CYP450酶
PPI均经CYP450代谢
PPI
PPI代谢途径比较
在小肠吸收入血
PPI
CYP2C19代谢 CYP3A4代谢
潘妥洛克®
++
+
• 质子化并活化 生成次磺酰胺 类化合物
潘妥洛克® 安全抑酸 联合用药优选PPI
——药物相互作用
讲者 朱贵家
潘妥洛克的强结合效应可延长作用时间，具有延长疗效的潜能
独特的结合特性，能使潘妥洛克治疗时胃酸 分泌的恢复需要更长的时间
泮托拉唑缓解GERD更迅速
CYP450与药物相互作用密切相关
药代动力学相互作用中 40%为代谢性相互作用
药物对CYP450的竞争性抑制作用：
该研究同时发现患者服用omeprazole，lansoprazole， 或rabeprazole等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的 复发率。但没有发现pantoprazole或H2受体拮抗剂等抑 酸药有如此副作用。
EMA警告： 避免奥美拉唑/埃索美拉唑与氯吡格雷联合用药
• 2010年3月EMA：
– 应避免氯吡格雷与奥美拉唑/埃 索美拉唑联合用药
详细资料请参考潘妥洛克®完整产品说明书
潘妥洛克®说明书
Thanks！
13
Angiolillo DJ et al. Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(1):65-74.
COGENT
BHATT DL et al. N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1909-17
COGENT: CV events
Bhatt DL et al. NEJM 2010; 363: 1909-17
降低活性氯吡格雷血药 浓度
ADP receptor (P2RY12)
降低血小板聚集抑制率
缺血性事件率可能上升
FDA-studies Mandated Studies
Presenter | Nycomed | February 2010
Angiolillo DJ et al. Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(1):65-74.
PPIs对人CYP2C19的Ki值
• Ki(μM)：表观抑制常
数，即酶-抑制剂复
合物的离解常数，表
泮托拉唑对CYP2C19的亲和力最低，抑示 亲制的 合是 性作抑 ，制 数用剂 值与 越小酶 大的 表
示对酶的抑制作用越
小，药物相互作用潜
在可能性越小
• 雷贝拉唑硫醚为雷贝 拉唑代谢的中间产物
PPI与药物相互作用
19
FDA 10. Oct 2010
…to warn against the concomitant use of Plavix and omeprazole because the co-adinistration can result in significant reductions in clopidogrel’s active metabolite…
– 建议将关于氯吡格雷与奥美拉 唑间相互作用的研究结果添加 到产品说明书中
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2010/03/WC500076346.pdf
中国专家共识： 避免奥美拉唑或埃索美拉唑与抗血小板药物联合使用
性作用
2020/8/18 NEJM 2009;360:363-75
Pariet
10
CYP2C19:PPI与氯吡格雷共同代谢途径
肝脏主要代谢酶：
细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)
细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷 与PPI的共同代谢途径，
PPI可竞争性抑制 CYP2C19活性
潘妥洛克® 简要处方资料
【适应症】 •-十二指肠溃疡、胃溃疡 •-中、重度反流性食管炎 •-根除幽门螺旋杆菌感染，以减少该微生物所致的十二指肠溃疡和胃溃疡的复发 【用法用量】 十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎患者一般每日服用1片泮托拉唑肠溶片。个别病例，特别是在其它方法无效的情况下 ，可将剂量加倍（即每日2片泮托拉唑肠溶片）。 注意 肾功能和老年患者每日泮托拉唑的剂量不应超过40mg，但有些情况例外，即为根除幽门螺旋杆菌感染而使用联合疗法时， 老年患者在1周治疗中也使用常规剂量（40mg ×2次/日）的泮托拉唑。 服药方式与疗程 本品不能咀嚼或咬碎，应在早餐前1小时配水完整服用。为根除幽门螺旋杆菌感染而使用联合疗法时，每日第2次服药应在 晚餐前进行。联合疗法一般持续7天，此后如症状持续存在，需继续服用泮托拉唑以保证溃疡的完全愈合，用药应遵守治疗 胃、十二指肠溃疡的推荐剂量。 通常十二指肠溃疡在2周内愈合，如果2周的疗程不够，可继续延长治疗2周。 胃溃疡和反流性食管炎需要治疗4周，如果疗程不够，可继续延长治疗4周。 【不良反应】 常见：头痛、上腹痛、腹泻、便秘或腹胀。 不常见：恶心、头晕或视力减退(视力模糊)；过敏反应：如瘙痒、皮疹。 【禁忌】 本品不能用于已知对该药的某种成分过敏的患者。 在根除幽门螺旋杆菌感染的联合疗法中，有中、重度肝肾功能障碍的患者禁用本品，因为目前尚缺乏联合疗法 对这类患者疗效及安全性的临床经验。 【有 效 期】36个月 【包 装】双铝泡罩，7片或14片/盒
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无相互作用
？ 有相互作用
矛盾的结果 — 无数据或未检索到相关数据