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药物的纯度检查也可称为杂质检查。 但在检查项中，除杂质检查外，往往还 有对某种制剂项下的相关检查，作为该 种剂型必须的要求。
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对药物的纯度要求不是一成不变的，相 对来说，现在药物的研究越来越要求明 确和了解药物杂质的种类和结构，以及 这些杂质是否存在某种活性或者一定的 毒性等。 国内在一类新药方面的研究较少，相对 于杂质的研究也较少。仿制药中往往不 需要对额外的杂质进行分析和检验。
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药物中杂质检查的方法一般有两种： 一种为限量检查法（Limit test），另一 种是对杂质进行定量测定。
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药物中杂质的检查多数采用限量检查。
限量检查不要求测定杂质的具体含量， 而只是检查其是否超过规定的限量。 限量检查方式有三种：对照法；灵敏度 法；比较法。


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四、杂质的限量
从杂质的定义和影响来看，杂质含量应越少 越好，表明药物纯度高，质量好。 但完全除去杂质，将造成生产操作处理的困 难，降低产率，增加成本。 在不至于对人体有害，在不影响疗效和稳定 性的前提下，综合考虑药物生产的可行性与产品 的稳定性，允许药物中含有有一定量的杂质。
杂质的限量随杂质的种类不同而不同。
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例如： 硫酸钡 化学试剂规格对可溶性钡盐不做检查 药用规格的硫酸钡则要做酸溶性钡盐、 重金属、砷盐等检查，若存在可溶性钡 盐则会导致医疗事故。
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二、药物杂质的来源
了解药物中杂质的来源，可以有针 对性地制定药物中杂质的检查项目和检 查方法。 杂质的来源主要有两个： （一）生产过程中引入的杂质 （二）贮藏过程引入的杂质
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于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝 酸银试液1.0ml，用水稀释使成50ml，摇匀, 在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比 色管上方向下观察、比较，即得。
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例：地西泮的检查（一般杂质）
【检查】 溶液的澄清度与颜色 取本品0.1g，加 乙醇20ml,振摇使溶解，溶液应澄清无色；如显色， 与黄色1 号标准比色液（附录Ⅸ A第一法）比较， 不得更深。 氯化物 取本品1.0g，加水50ml，振摇10分钟， 滤过，分取滤液25ml，依法检查（附录Ⅷ A）与 标准氯化钠溶液7.0ml 制成的对照液比较，不得 更浓(0.014％) 。
第三章 药物的杂质检查（1）
杨晖 河南科技大学医学院
学习要求



1. 掌握 药物中杂质的来源、杂质的分类、 杂质限量的概念和计算，一般杂质和特殊 杂质检查方法。 2. 熟悉 药物中杂质检查方法。 3. 了解 热分析的基本原理及其在杂质研 究中的应用。
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主要内容
第一节 药物的杂质与限量概述 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
对照法是指取限度量的待检杂质对照品配成
对照液，与一定量供试品配成的供试品溶液， 在相同条件下处理，比较反应结果，来判断供 试品中所含杂质是否符合限量规定。 采用对照法时，必须注意平行原则，即供试品 和对照品应在完全相同的条件下反应，所加入 的试剂、反应的温度、放置时间等均应相同。 《中国药典》大多采用对照法检查一般杂质。
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第一节 药物的杂质与限量概述



一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
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一、药物的杂质与纯度


什么是药物的杂质？
在药物的生产和贮藏过程中，常常会将 一些杂质引入到药物中而使药物的纯度 受到影响。

ChP：任何影响药物纯度的物质都 称为杂质。
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有机杂质主要包括合成中未反应完全的 原料、中间体、副产物、降解产物等。 有机杂质又可分为特定杂质和非特定杂 质。
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特定杂质：在质量标准中分别规定了明 确的限度，并单独进行控制的杂质； 非特定杂质：在质量标准中未单独列出， 而仅采用一个通用的限度进行控制的一 系列杂质，其在药品中出现的种类与概 率并不固定。
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三、药物杂质的分类
药物中的杂质多种多样，其分类方法也有多 种： （1）按来源：分为一般杂质和特殊杂质。 一般杂质是指在自然界中分布较广泛， 在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入 的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸 盐、重金属、砷盐等； 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮 藏过程中引入的杂质，也常称为有关物质， 这类杂质随药物的不同而不同，但某一类 药物的特殊杂质有可能相似。 21
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杂质在药物中是很难避免的。 若做到“眼里不揉沙子”是很难的，需 要很高成本。 纯度越高，成本越大。 综合成本与疗效之间的平衡，只要这些 杂质不影响主要药物的疗效，或者造成 明显的副作用，可以允许部份杂质存在。
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化学试剂的纯度与临床用药的纯度不能 相互混淆。
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化学试剂不考虑杂质的生理作用和毒副 作用，只是从可能引起的化学变化对使 用的影响来限定。 药物纯度主要是从用药安全、有效和对 药物稳定性的影响考虑。 化学试剂不能用来代替药品使用。
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（3）按化学类别和特性分为：无机杂质、
有机杂质及残留溶剂。 无机杂质可能来源于生产过程，如反应 试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留 的金属。无机盐、助滤剂、活性炭等，一般 是已知的和确定的。 由于许多无机杂质直接影响药品的稳定 性，并反映生产工艺本身的情况，所以了解 无机杂质的情况对于评价工艺有重要意义。
（二）贮藏过程引入的杂质

贮藏过程：因保管、包装不善或贮藏时 间过长，在外界条件如温度、湿度、异 构化、晶型、日光、空气等的变化或因 微生物的作用，使得药物发生水解、氧 化、分解、异构化、聚合和潮解等等， 产生了有关杂质。
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因此，实行GMP和GSP对于保证质量非 常重要。 《药品生产质量管理规范》（GMP） 《药品经营质量管理规范》（GSP）
除另有规定外，取各药品项下规定量 的供试品，加水溶解使成25ml(溶液如显碱 性, 可滴加硝酸使成中性),再加稀硝酸10ml； 溶液如不澄清,应滤过；置50ml纳氏比色管 中,加水使成约40ml，摇匀,即得供试溶液。 另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液, 置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加 水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。

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（一）生产过程中引反应完全的 原料、反应的中间体和副产物，在精制 时未能完全除去，就成为产品中的杂质。 在植物原料中提取分离药物时，由于植 物中常含有与药物结构、性质相近的物 质，很难完全分离除去，从而引入产品 中形成杂质。
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药物在制剂过程中，也可能产生新的杂 质。如肾上腺素在制剂过程中，可能产 生杂质肾上腺素磺酸。 在药物的生产过程中，有些试剂、溶剂 若不能完全除去，也会引入有关杂质。
提取或纯化后残留溶剂也是杂质的一 部分。
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某些顺反异构体的存在也有可能是杂质。 因此对于纯的单体化合物的研究近年来 也是热点。不同的晶形也可能导致副作 用的产生。 此外，在生产中所用的金属器皿、装置 以及其他不耐酸、碱的金属工具，都有 可能使得产品中引入砷盐，以及铅、铁、 铜、锌等杂质。
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药物中的杂质无治疗作用、或者影响药 物的稳定性和疗效、甚至损害人们的健 康。 因此，必须对药物中的杂质进行检查， 以保证药品质量和临床用药安全有效。 同时为生产过程的药品质量管理提供依 据。
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药物的纯度（Purities of drugs）指药 物的纯净程度。 如果药物中杂质超过规定的限度，有可 能使得药物的外观、物理常数等发生明 显改变，影响药物的稳定性和疗效，甚 至引起毒副作用。 所以，药物必须保持一定的纯度。
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药物的纯度检查也可称为杂质检查。 但在检查项中，除杂质检查外，往往还 有对某种制剂项下的相关检查，作为该 种剂型必须的要求。
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按来源的不同，还可将杂质分为工艺杂 质（包括合成中未反应完全的反应物及 试剂、中间体、副产物等）、降解杂质、 从反应物及试剂中混入的其他外来杂质 等。
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（2）按毒性分类：毒性杂质和信号杂质。 毒性杂质：如重金属、砷盐，要严格控 制。 信号杂质：一般无毒，含量多少可反映 药物的纯度情况。如果含量过多，提示 该药的生产工艺或生产控制有问题。如 氯化物、硫酸盐等。
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灵敏度法是指在供试品溶液中加入一定量的试 剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现， 以此来判断供试品中所含杂质是否符合限量规 定。该法不需要杂质对照品对比。
比较法是指取一定量的供试品依法检查，测定 特定待检杂质的参数（如吸光度）与规定的限 量比较，不得更大。
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例：氯化物检查法