（五）分子水平的筛选模型 以酶、受体、离子通道及基因表达调控为靶点，观察 样品的作用，属于分子筛选模型。 分子水平的筛选模型的优点是：作用机制明确、操作 简单、检测灵敏度高、等，可实现规模化筛选。但筛得的 化合物在后续药物评价中，被淘汰的概率大，所以仅靠分 子水平模型评价药物作用，也存在明显不足。
司书毅 张月琴编写, 化学工业出版社出版，2007
第一节 药物筛选概况
药物筛选：是对可能作为药用的物质进行初步药理 活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床用途， 为新药研究和开发提供最初始的依据和资料。 成功的筛选能够缩短创新药物研究与开发的周期、 降低成本、减少风险和提高效率。 虽然偶然发现的药物在药物研究中具有一定的作 用，但过程是不可控的，因而不可能成为发现药物的主 要途径。新药的发现，必须依赖主动寻找的过程，或称 为广义的药物筛选过程。
1、受体技术的进展 利用放射性结合法，可在一天之内得到数百个样品的 筛选结果，也可以获得同一个样品对不同受体的结合力资 料。人类基因组计划的实施，新的受体及其亚型被不断发 现，国际上一些大制药公司竞相开展以纯化受体、克隆受 体、重组受体为目标靶点的药物筛选工作。 依据目前已得到的人类基因组信息，越来越多的与疾 病相关的特异受体亚型被识别和克隆，成为作用更专一的 药物作用靶点。
在进行药物靶点研究的同时，应用生物信息学技术和 计算机辅助设计技术相结合，开辟了新的药物发现途径。 在生物信息学研究的基础上，利用获得的蛋白质结构和功 能信息，用计算机模拟的方式直接进行药物筛选，加快了 药物发现的速度。 应用生物信息学技术可研究个体之间基因表达差异、 预测药物的体内过程、分析药物不良反应相关的基因因 素，达到预测药物不良反应的目的。
二、药物筛选模型分类 药物筛选模型是用于证明某种物质具有药理活性 (生物活性、治疗作用) 的实验方法，这些实验方法是寻 找和发现药物的重要条件之一。 药物筛选模型研究经历了三个不同的发展阶段： 整体动物模型 组织器官水平的筛选模型 细胞分子水平药物筛选模型
（一）整体动物模型 整体动物模型的最大优点是可以从整体水平客观反 映药物的治疗作用、不良反应等。从整体实验中获得的 筛选结果，对预测样品的临床价值和应用前景十分重 要。 整体动物的特点决定了药物筛选的过程主要依赖于 手工操作，样品需要量大，只能对有限样品进行筛选， 在效率与成本方面有明显不足。
G蛋白偶联受体(GPCRs)是一大类通过G蛋白介导其生 物效应的膜受体的总称。人类近35000个基因中大约有 750个基因编码GPCRs，除光觉和味觉受体外，其它受体 约有400种，基于其均可被激动或拮抗，因而被认为是潜 在的药物靶点，其中约30个是目前已知的药物靶。目 前，以GPCRs为靶点的药物几乎占市售药物的30%以上。 这些GPCRs中，将近210种的天然配基已经确定，另外约 160种的内源性配基仍未明确，后者被称为孤儿GPCRs。 寻找孤儿GPCRs的内源性配基，揭示其生理功能及病理意 义，将会给某些疾病的机制研究带来新的突破，进而以 此为靶点研制出治疗这些疾病新的药物。
第二节 药物筛选与新药发现的基本过程
反向药理学（reverse pharmacology） 传统药理学研究一般从疾病-药物作用出发，逐步深入 到分子机制，现在已经出现从相反的方向展开研究，即从确 定的生物分子出发，鉴定内源性活性物质及其与疾病的关 系，再在此基础上定向筛选药物。这种研究方式被称为反向 药理学（reverse pharmacology）。其中，反向药理学研究 典型的例子是对“孤儿受体（orphan receptor）”的研究。 反向药理学的最大特点是从药物作用机制开始，研究药 物作用的特点和规律。
（三）细胞、微生物水平的筛选模型 细胞水平的筛选模型是通过体外培养的方式，观察样 品对细胞或微生物的作用，获得可能作为药品进一步研究 的信息。 与组织器官水平筛选模型相比：第一扩大了筛选谱， 目前筛选细胞模型包括：正常细胞如脑细胞、心肌细胞 等，病理细胞如肿瘤细胞等，基因敲出细胞、病毒感染细 胞等。微生物模型包括细菌、真菌等。
药物筛选
广义：是针对特定的要求和目的，通过适当的方法 和技术，在一定的可选择范围内，进行药物优选的过 程。 目前主要的技术有基因组学、蛋白质组学、代谢组 学、计算生物学、生物芯片技术、微流控芯片技术等方 法。 狭义：筛选专指采用实验技术进行。 化合物活性筛选，是创新药物研究的起点和具有决 定意义的步骤。
整体动物模型包括正常动物和病理动物模型。 理想的整体动物模型应具备的基本条件是病理 机制与人类疾病的相似性、病理表现的稳定性和药 物作用的可观察性。 出现了一些新的动物模型：遗传性动物模型， 如高血压大鼠、糖尿病大鼠、小鼠、肥胖型小鼠、 心肌病大鼠等；转基因动物模型，如老年痴呆、红 斑狼疮等；异体移植肿瘤小鼠模型等。
一、药物筛选形式 （一）定向筛选 即采用特定的方法，专门筛选防治某种疾病的 药物。这种方法是现代医学研究过程中长期使用的 方法，并在药学研究中取得了巨大的成就，如治疗 心血管疾病的药物、抗肿瘤药物等。 定向筛选对于发现某一类型的药物行之有效， 但对于被筛选的物质来讲，却不能全面反映出内在 的作用，因此理想的方法是在定向筛选的同时能够 实现一药多筛，从多方面发现这些物质的作用。
（三）比较筛选 根据对现有药物的认识，以确定的模型进行筛选， 由此发现同类型而作用更好的新药物，其中包括“metoo”药。 可利用的药物信息包括药物作用机制、药物代谢过 程以及病理机制等。例如根据甾体激素类药物的结构， 找到了大量抗炎药物；根据阿片类镇痛作用原理，发现 了新的镇痛药物等。
（四）随机筛选 是对可能作为药用的样品进行药理活性的广泛筛 选。这种筛选方法是新药发现的最基本方式，也是在医 药发展过程中人们一直进行的方式。 特点是能够发现全新的药物，但成功率不可预测。 要保证药物随机筛选的成功率，就必须有足够的被筛选 样品量和广泛的药物作用筛选方法。
3、生物信息学在药物筛选中的应用 生物信息学技术应用于发展新的药物作用靶点和建立 新的筛选模型、筛选结果的分析、药物作用的评价以及药 物作用机制的研究等方面。生物信息学可以通过对基因和 蛋白质的研究，提供更多的信息，使分析结果更符合实 际，随着高通量药物筛选技术的发展和芯片技术的应用， 更需要生物信息学技术的参与和支持。
（二）组织器官水平的筛选模型 采用动物的组织、器官制备的药物筛选模型，如 离体血管实验、离体心脏灌流实验、组织培养实验 等。通过观察药物对特定组织或器官的作用，分析药 物作用原理及作用机制，组织器官水平的筛选模型可 以反映生理条件下的药物作用，也可以制备成病理模 型，观察药物对病理条件下组织器官的作用。 应用组织器官模型筛选药物,是药物筛选技术的一 大进步。应用离体组织器官模型筛选药物,在一定程度 上克服了整体动物模型的不足。
第二弥补了离体组织器官体外活力保存时间不长、 可供研究的目标疾病谱过少的不足，且操作更简便，易 于实现自动化。 细胞水平筛选模型的最大优势是能够反映内外环境 综合因素引起的整个细胞变化，更易于评价药物的作用 和药用价值，其不足之处在于不能像分子水平筛选模型 那样准备地反映药物作用的机制。
（四）生化水平的筛选模型 建立体外氧自由生成体系，观察样品对氧自由基的清 除能力，获得潜在的可保护细胞损伤的药物； 建立体外非酶糖基化生成体系，观察样品对非酶糖基 化的抑制作用，获得潜在的抗糖尿病并发症药物。 生化水平的筛选模型的优点是：药物作用机制明确， 筛选效率高。
上海国家新药筛选中心
1997 年 5 月 国家科技部批准以中国科学院上海药物研究所为依托单位，建立 国家新药筛选中心。 2001 年 1 月 国家新药筛选中心通过由国家科技部组织的评估验收。
华南国家新药筛选中心 2007年筹建 广东华南新药创制中心
2008年10月，坐落ຫໍສະໝຸດ 广州科学城《药物筛选——方法与实践》
纯化受体、克隆受体虽然实现了受体与配体特异性 结合，却破坏了受体发挥生物活性的周围环境，而且受 体类型单一。 事实上，除少数疾病的发病原因与单一靶点有密切 关系外，多数疾病都与多靶点有关系。
2、生物芯片技术进展 生物芯片技术是分子生物学与微电子技术相结合的 DNA分析检测技术，能在微小的芯片上获得大量生物活性 数据。 基因是遗传信息的载体，药物通过不同的作用靶点作 用于组织细胞，直接或间接地影响细胞内基因表达。基因 水平的药物筛选模型，可以从更深入的层次评价药物的作 用，从而为许多疑难病症提供新的治疗途径和方法，是新 药筛选方法上的革命，其特点是高通量、微型化和自动 化。
用于药物筛选的基因芯片主要是DNA Microarray表达 谱基因芯片，通过对用药前后两组样品进行表达谱基因芯 片检测，就可以反映出该药物作用后相应组织或细胞中基 因表达谱的变化，从而揭示药物作用的靶基因。 利用基因芯片进行药物筛选，可以省略大量的动物试 验，能够大大缩短药物筛选的时间和成本。基因芯片技术 要成为实验室或临床可以普遍采用的技术目前尚有一些关 键问题亟待解决：如何提高芯片的特异性，简化样本制备 和标记操作程序，增加信号检测的灵敏度和高度集成化样 本的制备，基因扩增，核酸标记及检测仪器。
三、我国的药物筛选
我国进行有计划的筛选工作较晚,以前的工作多为分 散的零星的筛选,而且没有成规摸的化学合成作基础。 近年来,随着国际药物开发形势的发展,药物筛选工 作越来越受到重视。 1996年，中国医学科学院药物研究所引进了国内第 一台Ｂｉｏｍｅｋ2000型实验室自动化工作站，1998年 又引进全国第一台ＴｏｐＣｏｕｎｔ微量闪烁计数器， 对96孔板进行快速的放射活性测定。
（五）计算机筛选 计算机筛选实际上是根据药理学、药物化学、计算 机科学等多学科的知识和理论，应用计算机和相关软件 作为工具进行的化合物活性预测，最常用的方法是建立 在药物与作用靶点相结合的理论基础上，采用计算机模 型进行对接的方法选择具有可能相互作用的化合物结 构。 （六）高通量筛选 高通量筛选是20世纪末发展起来的药物筛选新技术 体系，已经成为主动寻找药物的重要技术手段，受到药 物研究和开发者的极大重视。