Su5416 Su6688 阻断VEGF受体 阻断VEGF，FGF及PDGF受体 I期临床 I期临床 I期临床
干扰素 抑制VEGF及bFGF产生
抗VEGF抗体 VEGF的单抗
II/III期临床
其它
• • • • EMD Integrin阻断物 I期临床 CAI 抑制Ca2+流入细胞 I/II期临床 IL-12 上调干拢素 I/II期临床 (Kaposi肉瘤) IM862 作用不明 I期临床
VEGF临床意义
• 抗血管生成药物作用靶点 • 诊断价值 • 选择具有高复发危险的病人做疗前辅助 治疗 • 监测抗肿瘤治疗的反应 • 肿瘤复发的监测器 • 预后指标
VEGF优势
• • • • 多种肿瘤表达，包括恶性血液系统疾病 表达水平与MVD相关 可用ELISA的方法定量测定 血清中样本采集简便、无创、可重复， 与瘤组织中的表达程度正相关
一个不涉及抗原抗体反应并不导致通 常创伤引发的炎症反应的动物模型
Tumor Growth Is Angiogenesis Dependent．
Angiogenesis Is Required for Spread．
J. Folkman
angiogenesis
血管新生angiogenesis,这词由两个 希腊字angelon和genesis组合而成，前 者意指“血管”，后者的本意是“起源、 形 成”。
肿瘤血管生成理论提出的过程
• 若把黑色素瘤细胞种到在体外培养，当长到约 1毫米大小时，所有肿瘤细胞竟都停止了分裂。 • Becker发挥他的专长，将离体培养的肿瘤和害 了小鼠性命的大肿瘤切成薄片，放在显微镜下 仔细观察和比对。 • Folkman形成了自己的假说：癌细胞产生了某 种物质，它导致了新血管的形成，新血管为肿 瘤的进一步生长提供必不可少的营养供应。
一、肿瘤血管生成因子
Tumor angiogenic factors(TAFs) －－VEGF, bFGF
第一节 细胞因子
• 机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小 分子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功 能，这些因子统称为细胞因子（cytokines）。 • 目前已知白细胞介素（interleukin,IL），干 扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子 （colony stimulating factor,CSF）、肿瘤 坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、 转化生长因子（transforming growth foctor,TGF-β）等均是免疫细胞产生的细胞 因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控 作用，在异常情况下也会导致病理反应。
抑制肿瘤血管生成的国产药物
• 人参皂甙RG3
阻止肿瘤细胞分泌TAFs 阻断TAFs的效应
拮抗内皮细胞增殖及迁徙
• 薏苡仁提取物
动物实验抑制肿瘤新生血管数量,机理未报道。
• 鲨鱼软骨粉：体外试验 • 三氧化二砷
抗血管生成疗法联合IFL方案大幅度延长转移性肠癌患 者的生存期
• Duke大学三期临床试验数据揭示联合疗法较单用化疗更为有效
二、正常的血管生成
•胎儿的血管生成
•妇女经期的血管生成 •创伤愈合的血管生成
三、肿瘤的血管生成
肿瘤细胞释放出多种血管生成因子； 血管内皮细胞（EC）因血管生成因子的作 用而出现形态改变，包括各种细胞器数目和 大小的增加以及伪足的出现； EC和肿瘤细胞释放蛋白酶以降解毛细血管 基底膜和周围的细胞外基质，继而引起细胞 外基质重塑； EC从毛细血管后微静脉 迁徙出来形成血管新芽； EC增殖； 肿瘤微血管分化和成型。
第六部分 肿瘤新生血管的作用
－－肿瘤生长和转移的基础
一、肿瘤的生长
１、血管前期 • 肿瘤的大小：肿瘤直径<1mm时无血管。
如果没有血管生成，肿瘤生长直径不会
超过2mm－－缓慢生长。
• 营养供应：弥散供氧
２、血管期 • 肿瘤的大小：肿瘤直径超过2mm－－快速 生长。 • 营养供应：新生的肿瘤血管
• Group II
– Collagenases, Stromelysin 1-3, Metalloelastase MMP1,8,13,3,10-12,19,20
• Fibrillar collagens, non-fibrillar, LM, FNn pro-MMPs
• Group III
– Gelatinase A,B, MMP-2,9
第三节 基质金属蛋白酶
Matrixmetalloproteinase,MMPs
• 含Zn的蛋白水解酶 • 可分解细胞外基质（由蛋白质及多糖组 成） • 由活化的血管内皮细胞及肿瘤细胞分泌 产生
Matrix metalloproteases
• GroP-7
• Nonfibrillar collagen, gelatin, LM, FN, PGs, proMMP-1,9
TAI的优势
• 肿瘤发生时，血管形成程序已被启动，故具有良 好的特异性； • 肿瘤血管内皮细胞是药物经静脉途径首先到达的 部位，内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥 作用，故剂量小、疗效高、不良反应小； • 内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。 • 放大效应：肿瘤血管内皮细胞的有限损害就可以 造成大量肿瘤细胞的生长抑制。 • 具有一定的广谱性。
• 由肿瘤细胞、巨噬细胞等分泌，作用于 内皮细胞； • 肿瘤细胞产生的VEGF—刺激血管生成 （旁分泌） —刺激肿瘤细胞自 身的生长（自分泌） • 缺氧可使血管内皮细胞 上的VEGF受体表 达增加
VEGF的作用
• 增加血管通透性; • 特异性促进内皮细胞分裂增殖; • 促进内皮细胞表达PA（纤溶酶原激活物）、 PAI、间质胶原酶及凝血酶 ---导致血浆纤维 蛋白外渗，纤维素在肿瘤间质中沉积，成为 新生血管的支持物，从而诱发新生血管形成 并在肿瘤的生长中起重要作用。
• Gelatin, collagens
• Group IV
– MT1-4-MMP, MMP-14-17:
• proMMP-2
与癌转移相关的主要基质金属蛋白酶
• 1 胶原酶A（MMP-2) • 2 胶原酶B (MMP-9)
第五部分 肿瘤新生血管的特点
• 结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和 动静脉吻合。 • 通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络， 造成间质高压，该高压是抗癌药物通过的障 碍，但有利于肿瘤细胞的扩散和转移。
•细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲 合力的特异性受体结合后才能发挥其 生物学效应的。
细胞因子具有非常广泛的生物学活性， 包括促进靶细胞的增殖和分化，增强 抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制 其它细胞因子和膜表面分子的表达， 促进炎症过程，影响细胞代谢等。
血管内皮生长因子
Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF
是指以肿瘤血管为靶点的治疗方法， 我们称为抗血管形成疗法。
肿瘤的血管系统已成为一 个崭新的、大有希望的抗肿瘤 治疗靶点。 肿瘤新生血管抑制剂 （TAI）—当今新型抗肿瘤药物 研究最活跃的领域之一。
肿瘤新生血管抑制剂（TAI） 抑制肿瘤的生长 防止肿瘤的转移
TAI作用的5个不同环节
• 阻止肿瘤细胞分泌TAFs。 • 阻断TAFs的效应，即通过抗TAFs抗体或抗 TAFs受体的抗体来中和或阻断其生物学效 应； • 干扰内皮细胞与细胞外基质（EMC）的相 互作用，阻止血管网的相成； • 抗内皮细胞增殖及迁徙； • 抑制血管平滑肌细胞的生长
0.00003 <0.00001 0.0029 0.0014
谢 谢
• • • •
直接抑制血管内皮细胞的药物 阻断基质分解的药物 阻断血管生成活性物的药物 其它
直接抑制血管内皮细胞的药物
反应停（Thalidomide) 角鲨烯胺（Squalamine） Endostatin
：
Ⅰ期临床 Ⅰ期/Ⅱ期临床 （NSCLC） Ⅰ期临床 （实体瘤）
（多发性骨髓瘤）
阻断基质分解的药物
碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）
• 由内皮细胞分泌，刺激内皮细胞的增殖 －－自分泌方式 • 可刺激内皮细胞和血管平滑肌细胞的增 殖。
第二节 细胞活化过程中信号转导
• 所谓信号转导是指外部的信号通过细胞 膜上的受体蛋白传到细胞内部，并激发 出诸如离子通透性、细胞形状或其它细 胞功能改变的应答过程。信号转导的最 终结果是活化了某些蛋白分子，活化后 的蛋白发生构型变化，具有了转录因子 的功能，它们作用于靶基因，使一些基 因打开或使一些基因关闭，从而引起细 胞功能的改变。
项目
IFL/安慰剂 (n=412)
IFL/ BV (n=403) 20.3 10.6 45% 10.4 3.1% 19.3% 0.8% 10.9%
P值
生存期和缓解率 中位生存期 15.6 无进展生存期 6.24 有效率（CR+PR） 35% 缓解期 7.1 不良反应 III/IV度出血* 2.5% 血栓栓塞* 16.1% III度蛋白尿* 0.8% III度高血压 2.3%
第二部分 血管生成的概念
血管形成是指从预先存在的小 血管上形成新血管的过程
第三部分 血管生成的机理
－、血管的构造
• 毛细血管壁由单层内皮细胞构成，外面有基膜包 围，总的厚度约0.5μm，在细胞核的部分稍厚。 内皮细胞之间相互连接处存在着细微的裂隙，成 为沟通毛细血管内外的孔道
内皮细胞 Endothelial cells • 血管内皮细胞是 血管生成的关键 一环，一般情况 下这些细胞很少 分裂，如分裂平 均每3年有一次。
肿瘤血管生成及 抗血管形成疗法
亚泰制药
纲要
• • • • • • • 理论基础 血管生成的概念 血管生成机制 血管生成信号传导系统 肿瘤新生血管的特点 肿瘤新生血管的作用 抗血管形成疗法