３．１
ＨＤＡＣ抑制剂对自血病的诱导分化作用 真菌代谢产物ａｐｉｅｉｄｉｎ（ＤＩＡｓ）是一种ＨＤＡＣ抑制剂，能
够抑制组蛋白去乙酰化，恢复白血病细胞中受阻基因的表 达，并诱导其分化。研究表明¨“，１００ｎＭ的ＤＩＡｓ可提高ＨＬ 一６０细胞的ＮＢＴ还原活性和ＣＤｌｌ的表达，抑制ＨＬ一６０细 胞的增殖，诱导其分化，同时提高了组蛋白Ｈ３乙酰化水平， 诱导白血病细胞凋亡。抗真菌抗生素曲古菌素（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ，ＴＳＡ）源自链霉菌代谢产物，是一种非竞争性可逆的 ＨＤＡＣ活性抑制剂，也是四类ＨＤＡＣ抑制剂的代表药物之 一。最近研究表明¨“，ＴＳＡ可以激活Ｕ９３７细胞沉寂基因促 进分化基因表达；与全反式维甲酸（ＡＴＲＡ）或ＶｉｔＤ联用可显 著促进Ｕ９３７细胞分化，还可使耐药的ＨＬ一６０细胞株对ＡＴ． ＲＡ的敏感性得以恢复，因此ＴＳＡ不仅可以调节基因表达，还 可以抑制白血病细胞增殖和诱导凋亡¨“。 ３．２组蛋白乙酰化／去乙酰化对细胞周期的影响 近来的研究显示，染色体组蛋白乙酰化和去乙酰化的变 化与细胞周期的变化相关，组蛋白乙酰化水平升高可以使细 胞周期阻滞在Ｇ，或Ｇ：／Ｍ检测点，从而抑制白血病细胞增 殖。研究表明Ⅲ１，组蛋白去乙酰化酶抑制剂ＬＡＱ８２４能使慢 性白血病细胞组蛋白去乙酰化水平降低，乙酰化水平升高． 诱导细胞周期依赖激酶抑制剂ｐ２１和ｐ２７的表达上调，导致 细胞Ｇ．期阻滞。Ｒｏｓａｔｏ等认为，组蛋白去乙酰化酶抑制剂 丁酸钠（ｓＢ）通过调节细胞周期依赖激酶ｐ２１ＷＡＦｌ／ＣＩＰｌ／ ＭＤＡ６诱导Ｕ９３７细胞Ｇ，期阻滞，促进细胞分化和凋亡。 Ｓａｓａｋａｗａ等ｕ副用ＨＤＡＣ抑制剂ＦＫ２２８分别作用于Ｕ一９３７ 细胞和淋巴瘤小鼠模型，结果发现：①与对照组相比，ＦＫ２２８ 延长小鼠存活时间；②ＦＫ２２８通过组蛋白乙酰化调变基因表 达，从而诱导Ｕ一９３７细胞凋亡，细胞周期停滞和分化。
２．２
上，从而随着每一次细胞分裂周期，ＤＮＡ的甲基化程度进行 性减低。Ｓａｎ【ｌｕ等用５一杂氮一２ ７一脱氧胞嘧啶对所有的 ＡＬＬ细胞进行处理，结果是ＤＢＣｌ基因启动子发生甲基化， 同时ＤＢＣｌ的表达发生了上调。 ３组蛋白乙酰化和去乙酰化 组蛋白乙酰化／去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机 制之一，而这种修饰作用由组蛋白乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ。ＨＡＴｓ）和组蛋白去乙酰化酶（ｈｉ．ｏｎｅ
１．２
有ＦＩ∞活化的白血病的有效手段。
１．３
ＦＬＴ３选择性抑制剂
由于ＦＬ肥是ＡＭＬ中最常见的突变基因且具有ＦＬ肥突
ＦＬ们和白血病
①Ｆｕ３过度表达：ＦＬｌ３在大多数ＡＭＬ和ＡＬＬ中过度
变的患者预后不良，人们试图通过应用选择性Ｆ啪抑制剂
来治疗ＡＭＬ，抑制Ｆ【∞激酶的活化是ＡＭＬ治疗的一个策
略。ｃｏｏｌｓ等Ｈ１设计了ｍａ一６２７、Ａ舳一６７６、Ｐｈｅ一６９１、Ｇｌｙ一
变导致Ｆｍ酪氨酸磷酸化和不依赖ＩＬ一３细胞的生长，把
Ｐｋｃ一４１２作用于有ＦＬＴ＋（Ｙ８４２Ｃ）的白血病细胞发现Ｐｋｃ一 ４１２可以抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。ＤａＩＩｉｅｌ¨１等在对
【作者实验室，重庆４０００１６
Ｆｕ＇３的突变研究中发现，ｃＨＩＲ一２５８具有潜在的抗ＦＩ肥激
酶活性，参与了ＡＭＬ中内皮细胞和肿瘤细胞的增殖。ｃＨＩＲ 一２５８在ＭＶ４；１１细胞中的抗增殖活性是在Ｒｓ４；１１中的２４
【作间简介】郝坡（１９８０一），男，河北人，在读硕士，主要从事中药
抗肿瘤分子机制研究。
【通讯作者】刘北忠（１９７０一），男，重庆人，副教授，硕导，主要从事
肿瘤的分子靶向治疗研究。
２．３
ＮＦ—ＫＢ信号途径的阻断 ＮＦ—ｘＢ途径是白血病细胞增殖过程中的一个非常重要
的途径，尤其在ＡＬＬ中和ＡＴＬ中，ＮＦ—ＫＢ在免疫和炎症反 应中起重要作用，通过调节编码炎症因子基因和诱导酶，如 诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）和环氧合酶一２（ＣＯＸ一２）。ＮＦ —ＫＢ也参与癌症的发生，发展和药物抵抗。研究表明¨９’…， ＮＦ—ＫＢ的蛋白酶体抑制剂ＰＳ一３４１或Ｂａｙｌｌ—７０８２可以抑 制ＮＦ—ＫＢ从而抑制ＡＴＬ细胞的生长和诱导凋亡。同样，在 多发性骨髓瘤（ＭＭ）中也有ＮＦ—ＫＢ的激活，通过ＰＳ一３４１ 对ＮＦ—ＫＢ的抑制和ＮＦ—ＫＢ的抑制剂ＩｎＢａ的表达，它使 ＭＭ细胞对传统的化疗药物如（阿霉素）更敏感。最近研究 表明呤¨，冬凌草素甲，一种天然的二萜化合物通过抑制ＮＦ
点，也就是说治疗ＡＭＬ和ＡＬＬ的关键就是抑制Ｆ∞的突
变。８ｔｏｎｅ等”ｏ在用Ｐｋｅ４１２对有ＦＬｌ３＋和ｎ∞一的ＡＭＬ
病人进行临床治疗，发现Ｐｋｃ一４１２还具有ＶＥＧＣＦＲ一２，ｃ—
可能在ＡＭＬ的发病机制中起重要作用。随后的研究证实了 较低（约５％），在ＡＬＬ中罕见，在其他血液系统恶性疾病如 ｃＭＬ、ＮＨＬ、ＣＬＬ及ＭＭ和正常造血细胞中尚未检测到此突
表达，也可以在其他白血病细胞中过度表达。这表明ｍ＿３
过度表达在刺激白血病细胞的增殖中起一定作用。②ＦＩ肥
突变：Ｈ∞突变主要有两种：内部串联重复（Ｆｍ ｉｎｔ阴１ａｌ 伽ｌｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｍ—ｒＩ－Ｄ）和Ｆ１Ｌ肥”活性回路”突变，是
ＡＭＬ中最常见的突变【ｌ Ｊ。１９９６年ＮａＩ【∞等首先报道ＡＭＬ
性回路替代突变均可导致Ｆｍ激酶和下游靶位点包括
ＳＴ．ＡＴ５、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ和Ｐ１３ Ｋ／ＡＫＴ的持续激活，从而促进了白
ＦＬＴ３的功能
受体酪氨酸激酶３（Ｆ脚一ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉ肿ｋｉ哪ｅ ３，ＦＬ肥） 又叫胎儿肝脏激酶一２（Ｆｅｔｕｓｌ：ｉｖｅｒｌ【ｉ脚ｅ一２，ＦＬＫ一２）或人 类干细胞激酶一１（ｓｔｅｍ
・７１９・
囹综述囹
白血病分子靶向治疗研究进展
郝坡，刘北忠
【关键词】白血病；靶向治疗；分子机制 【中图分类号】Ｒ７３３．７ 【文献标识码】Ａ
【文章编号】１６７２—４９９２一（２００７）０５一ｃｒ７１９一ｃｒ７２２
白血病是严重危害人类健康的造血系统的恶性肿瘤。 目前最好的治疗方法仍是骨髓移植，但是由于ＨＬＡ配型相 同的几率很小，根本无法满足临床需要。所以对白血病的治 疗目前仍以传统的放化疗为主，再辅以简单的靶向治疗。从 长远看，传统的治疗并不能完全治愈白血病、延长白血病的 生存时间和降低它的死亡率，而分子的靶向治疗却显示出巨 大的潜力。本文就是对近年来血病治疗所针对的一些作用 靶点及其作用机制，以及一些新发现的白血病的靶向治疗方 法作一综述，提高对白血病靶向治疗的了解。 ｌ受体酪氨酸激酶３
６９７等Ｆ１耶的四个位点的突变，针对这些突变应用了
Ｐｋ０４１２、ｓｌｌ５６１４、Ｉ（２５２ａ等ＦＬＴ３的抑制剂，结果显示，除 Ｇｌｙ６９７的突变对各种抑制剂都有较强的耐受性，其余的对各 种抑制剂都较敏感。因此，Ｇｌｙ６９７是一个很关键的治疗靶
患者在衄近膜区（ＪＭ）存在内部串联重复，认为这些突变
这一结果…。．ＦＩｍ—ｒＩ＇Ｄ在骨髓增生异常综合症中发生率
倍，这表明ｃＨＩＲ一２５８具有更多的抑制ＦＩ肿活化的位点。
２
ＤＮＡ甲基化
万方数据
・７２０・
ＤＮＡ异常甲基化是人类肿瘤中最常见的基因变化之一， 它在白血病发生、发展中对基因表达调控、基因结构的稳定 等方面发挥重要作用。 ２．１正常ＤＮＡ甲基化模式 人类正常基因组中大约７０％的ＣｐＧ二核苷酸残基发生 甲基化，但ＣｐＧ的分布是非随机的，主要集中在基因的５’末 端，称为ＣｐＧ岛。基因组中正常的甲基化模式为管家基因保 持无甲基化，组织特异性，基因在其不表达组织中甲基化而 在其表达组织中无甲基化。这种模式主要是通过维持甲基 化作用、重新甲基化作用和去甲基化作用三种途径来实现 的。研究发现哺Ｊ，启动子区ＤＮＡ甲基化可以抑制基因的表 达，其机制主要有两个方面：①直接阻止与特异性转录因子 的结合。由于特异性转录因子结合位点包含了ＣｐＧ位点， ５ｍＣ突出的甲基基团可以阻止与转录因子的结合。②甲基 ＣｐＧ结合蛋白（ＭＥＣＰｌ、ＭＥＣＰ２）的竞争性结合。该蛋白没有 序列特异性，但可以和甲基化ＤＮＡ特异性结合，从而竞争性 地抑制了转录因子和ＤＮＡ的结合，同时可以使ＤＮＡ的结构 变得更加紧密而抑制转录。
ｔ舯ｉｎｅ
ｋｉｎ鹅ｅ一１，Ｓ７ｎ（一１）。
仅，Ｃ／ＥＢ风）的功能，进而抑制了细胞的增殖和分化。通过对
Ｍｖ４；１１细胞中ＦＬｌ．３和ＭＥＫｌ进行药物抑制，可以诱导粒细 胞的分化。这表明对ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路的阻断是治疗具
ＦＩ肥属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，是在造血干／祖细胞上
表达的一种具有酪氨酸激酶活性的受体，对于干细胞和免疫 系统的发育非常重要。其配体在骨髓基质细胞和其他一些 细胞上表达，共同作用刺激干细胞、祖细胞、树突状细胞和自 然杀伤细胞的增殖。
ｃｅｌｌ
血病细胞的增殖。Ｒａｄ鲫呔ａ【３１等发现在ＡＭＬ中，由于细胞 外信号调节激酶（１嘲ｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇＩｌａｌ—ｒｅｇＩｌｌａｔｅｄ ｋｉｎ鹊ｅ， （ＥＲＫ）１／２）的作用使ｎ肥发生磷酸化，从而抑制了
ｃｃＡＡＴ／增强子结合蛋白ａ（ＣＣＡ＾Ｔ／ｅＩｌｌｌ肌ｃｅｒｂｉｎｇｄｉｎｇ
ｐｍｔｅｉｎ
ｋｉｔ激酶抑制剂的功能和间接抑制Ｋ一瑚突变细胞的增殖。
变旧ｏ。成人ＡＭＬ患者在Ｆｍ的“活性回路”区存在替代突
变，特别是８３５位天冬氨酸残基（Ａｓｐ８３５），突变位于ＦＬｌ３ 【收稿日期】２００６—１０一２６ 【修回日期】２００６一１２一１１ 【基金项目】国家自然科学基金（Ｎｏ．３０３００４４９），国家中医药管理
ａｃｅｔｙｌ－
ｄｅａｃｅｔｙ—
ｈｓｅｓ，ＨＤＡＣｓ）所调控，所以ＨＡＴｓ／ＨＤＡＣｓ间接调节基因的 转录和沉寂。ＨＡＴｓ／ＨＤＡＣｓ这对酶的平衡紊乱则会使基因 表达失控，导致肿瘤发生。白血病细胞由于染色体易位产生 融合基因，该基因表达的蛋白异常募集ＨＤＡＣ，引起组蛋白 去乙酰化过度，而使基因转录受抑和白血病的发生¨…。
１．１
的第二个酪氨酸活化环处（ｍ３一ＴＫＤ）…。活性回路是酪
氨酸激酶正常组成部分，当激酶处于非活性状态时，其功能 是阻断Ｊ垤Ｐ和底物接近激酶的催化区；激酶活化后，回路中 的一个特定酪氨酸残基磷酸化，回路活化，允许Ａ１Ｐ及底物 接近激酶。③Ｆｕ３突变对ｎｒｌ３功能的影响以及与人类白血 病的关系：受体酪氨酸激酶的ＪＭ区和活性回路区具有自我 抑制功能，使激酶处于一种非活性构象，ＪＭ区长度突变或活