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第三代：格列美脲
药物产品
格列苯脲胶囊：
其作用较甲苯磺丁脲强100倍。口服后30分 钟出现作用，持续约16～24小时。易从胃肠道 吸收，血浆蛋白结合率高。t1/2约为10h。几 乎均由肝脏代谢，主要代谢物降糖活性较弱。 约50%代谢物从尿中排泄，另外50%经胆汁排 入粪便。适应症同甲苯磺丁脲。但降糖作用强 250～500倍，易产生低血糖反应。
第一代磺脲类降糖药
磺胺类抗生素的降糖作用被发现后不久，氨 磺丁脲、甲苯磺丁脲等第一代磺脲类降糖药便相 继问世，作为非胰岛素注射控制血糖的新治疗模 式，第一代磺脲类药物曾经被广泛使用。然而， 多年的临床应用表明，由于其与磺脲类受体亲和 力低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常 需口服较大剂量才能发挥降糖作用。
药物的相互作用
该品不宜与水杨酸类 、磺胺类、普萘洛尔、单 胺氧化酶抑制剂、青霉素 、丙磺舒、保泰松、吲哚 美辛、双香豆素类抗凝血 药、甲氨蝶呤等合用，合 用会增强降血糖的作用， 引起低血糖反应。
小结
从磺脲类降糖药发现至今已有近60年，现其已经成 为口服降糖药中种类最丰富的一员，在口服降糖药中亦 占有举足轻重的地位。随着新一代药物的研发，其不良 反应、降糖效果、药代动力学均在不断改进，现仍作为 2型糖尿病患者控制血糖的一线用药。然而，发展至今 ，磺脲类药物仍未完全摆脱低血糖等不良事件的困扰； 在血糖控制方面，还不能达到较好的模拟正常胰岛素生 理分泌模式的目标，因此，进一步开发更为完善的新一 代磺脲类降糖药，将对糖尿病患者血糖控制达标做出更 多的贡献 。
1966年以格列本脲为代表的 第二代SUs被成功合成，之后格 列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等 被陆续合成，并先后应用于临床 治疗2型糖尿病至今。
至上世纪90年代，格列美脲的成功研 发标志着新一代SUs的诞生，现已广泛 地用于2型糖尿病的临床治疗。
磺脲类降糖药的发展
随着磺脲类药物降糖药作用的发现，糖尿病治疗 进入了口服给药方式控制血糖的时代，经过半个多世 纪的发展，磺脲类降糖药已经发展成为种类众多，应 用最为广泛的降糖药物之一。磺脲类降糖药亦经历副 作用多、用药安全性差的第一代，到种类众多、应用 广泛的第二代，目前，以格列美脲为代表的第三代口 服降糖药亦已普遍使用，其用药安全性、作用方式均 发生了巨大改进。
格列苯脲
中文名称：格列苯脲
中文别名：优降糖；达安疗 ；达安宁；乙磺己脲；优格 鲁康；氯磺环己脲；
英文名称：Glibenclamide
英文别名：glybenclamide; glyburide usp; Glibenclamide; Glyburide;
CAS号：10238-21-8
发现史
1942年，法国蒙彼利埃大学医院感染科 医生Janbon在应用磺胺药物治疗斑疹伤寒时 ，偶然发现某些患者可出现严重的低血糖反应 ，从而开启人们对磺胺药物可能存在降低血糖 的化学结构的认识。随后，第一个SUs，即 VK 57 或2254 RP由人工合成，随之进行的 动物实验证实SUs具有降低血糖的作用。
同时还发现，由于第一代磺脲类药 物作用时间及用药剂量的难控制性，频 发发的低血糖反应成为其进一步普及使 用的主要障碍。以往的病例研究显示， 第一代磺脲类药物可引起肝衰竭，部分 患者使用中出现严重的胃肠道反应；氯 磺丙脲还可引起由酒精诱发的严重皮肤 潮红，大剂量服用可导致胆管性黄疸等 。由于第一代磺脲类药物降糖作用弱、 不良反应严重等特点，目前临床上已较 少使用。
此外，第二代磺脲类药物还具有众多的降糖以外的作 用，如格列吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度，减少血 小板凝聚性，改善凝血及纤溶功能，在控制血糖的同时 对减缓糖尿病视网膜病变及糖尿病早期肾脏病变等微血 管并发症的发生有积极地作用。
第三代磺脲类降糖药
与第一、第二代磺脲类药 物结合受体140kDa蛋白的模 式不同，以格列美脲为代表的 第三代磺脲类药物通过受体 65kDa蛋白而发挥作用，后者 分子量较小，有利于受体-配 体的迅速结合与解离。
格列美脲的优越性
1、对胰岛β细胞的选择性明显优于格列 苯脲等第二代磺脲类药物，规避了部分 第一、第二代磺脲类药物所致的阻碍心 肌“缺血预适应”所导致的心功能的恢 复受损、心肌梗死面积增加等副作用。
2、具有抗氧化作用，改善胰岛β细胞功能， 延缓糖尿病发病进展。
3、具有双重降糖机制。格列美脲作为胰岛素 促泌剂的同时，还有显著的胰岛素增敏效应 ，发挥其胰外降糖作用。
1955年，德国Franke及Fuchs发现了具 有降低血糖作用的氨磺丁脲（Carbutamide ， BZ55），但是因副作用太大而未能获得 广泛临床应用。
1956年他们成功合成了成功用于临床2 型糖尿病的治疗的第一代SUs，甲苯磺丁脲 （Tolbutamide， D860），从此开始了 SUs治疗糖尿病的新时代。
药理作用
格列苯脲通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素，其 作用强度为甲磺丁脲200倍，因此所用剂量明显 减少。同甲苯磺丁脲，但降糖作用较强。
①促进胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素，先决条 件是胰岛B细胞还有一定的合成和分泌胰岛 素的功能

②通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用， 抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出 葡萄糖减少；
③也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利 用（可能主要通过受体后作用），因此，总的作 用是降低空腹血糖与餐后血糖。该品主要经肝脏 代谢，24h内从尿中排出50%，作用可持续15～ 24h。
格列苯脲生理性促胰岛素分泌
ATP 结合位点 KA+TP
Ca2+
格列苯脲结合位点
细胞膜 去极化 Ca2+
Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90
格列苯脲片： 该品为降血糖药。
副作用
格列苯脲又叫优降糖，是一种降糖效果明显的西药 ，但是由于副作用也比较明显，因此许多患者不适合服 用这种口服降糖药。尤其是在不知情的情况下服用格列 本脲更是非常危险的。长期大量地服用格列本脲，最终 会造成病人的低血糖和肾病，甚至导致死亡。另外，诱 导患者服药时不需要控制饮食，也会导致病人死亡。 正确的治疗方法是患者必须严格控制饮食，同时在医生 的指导下科学用药。
第二代磺脲类降糖药
与第一代相比，第二代 磺脲类降糖药具有降糖作用 强、不良反应少，失效率低 等优势。格列苯脲是最早应 用于临床的第二代磺脲类药 物，其降糖效果强、半衰期 长，因而在临床使用中仍频 发低血糖；由于主要通过肾 脏排泄，故其使用受到了患 者年龄和肾功能的限制。
此后，第二代磺脲类药物进一步的发展，其药物作 用方式、代谢方式，以及药物相互作用均得到不断的改 进，如格列吡嗪及格列喹酮因具有较短的半衰期，较低 的低血糖发生率；格列吡嗪及格列齐特有改善胰岛素早 期时相分泌的作用，因而被用作餐时调节剂；而格列喹 酮更因较低的肾脏排泄率，使得肾功能欠佳患者亦可选 择口服药控制血糖。