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转录区
转录区
转录区
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Start of genetic message Cap
5
5-端非翻译区 开放阅读框架
End
Tail
3
3-端非翻译区
从mRNA 5-端起始密码子AUG到3-端终止密 码子之间的核苷酸序列，称为开放阅读框架 (open reading frame, ORF)。
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二、染色质结构与真核基因表达密切相关
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结构松散的区域，基因的转录活性高。
组蛋白被磷酸化、 甲基化、 乙酰化
等修饰
与DNA的 结合能力
下降
基因的 转录活性
DNA去甲基化、 增强子和某 些蛋白质因子
染色质 结构松散
基因的 转录活性
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顺式作用元件 参
与
物
Hale Waihona Puke 反式作用因子质 RNA聚合酶
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三、基因组中的顺式作用元件是转录起 始的关键调节部位
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组蛋白乙酰化对染色质结构及基因转录的影响
组蛋白乙酰化引起染色质结构改变及基因 转录活性变化的机制：
① 组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化能够 使组蛋白携带正电荷量减少，降低其与带负 电荷的DNA链的亲和性，导致局部DNA与 组蛋白八聚体解开缠绕，从而促使参与转录 调控的各种蛋白因子与DNA特异序列结合 ，进而发挥转录调控作用；
修饰类型 甲基化 甲基化 甲基化 乙酰化 磷酸化 乙酰化 甲基化 甲基化
乙酰化 乙酰化 乙酰化 乙酰化
功能 激活
染色质浓缩 DNA甲基化所必需
激活 激活 防止Lys-9的甲基化 端粒沉默
装配 装配 核小体装配 Fly X激活
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组蛋白的乙酰化
1. 通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上； 2. 可逆的生化反应：
A. Histone acetyltransferase，HAT B. Histone deacetylase, HDAC 3. 分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋 白与DNA的排斥力 4. 生物学功能：
基因转录活化 DNA损伤修复
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组蛋白的乙酰化
中和赖氨酸的正电荷，C=O具有一定的负电 ，能够增加与DNA的斥力，使得DNA结构变得 疏松，从而导致基因的转录活化
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所谓组蛋白密码就是对结合DNA的组蛋 白进行一系列修饰,从而影响某些基因何 时以及以何种方式被打开或关闭。
组蛋白密码信息存在于转录后组蛋白修饰 等过程中，这些修饰的多样性、整体性及 生物学功能的多样性表明存在这样一种组 蛋白密码。
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这种常见的组蛋白外在修饰作用包括乙酰化、 甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化 、羰基化等等，它们都是组蛋白密码的基本元素。
基因包括编码序列（外显子）、调控序列和间隔 序列（内含子）。
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编码蛋白质或RNA的编码序列。 非编码序列，包括编码区两侧的调控序列和 编码序列间的间隔序列。
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断裂基因(splite gene)
真核生物结构基因，由若干个编码区和非 编码区互相间隔开但又连续镶嵌而成，去除非 编码区再连接后，可翻译出由连续氨基酸组成 的完整蛋白质，这些基因称为断裂基因。
Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007
27目录
组蛋白修饰对染色质结构与功能的影响
组蛋白 H3 H3 H3 H3 H3 H3 H3 H4 H4 H4 H4 H4
氨基酸残基位点 Lys-4 Lys-9 Lys-9 Lys-9 Ser-10 Lys-14 Lys-79 Arg-3 Lys-5 Lys-12 Lys-16 Lys-16
（一）转录活化的染色质对核酸酶极为敏感
➢活性染色质 (active chromatin) 具有转录活性的染色质
➢超敏位点（hypersensitive site) 当染色质活化后，常出现一些对核酸酶
（如DNase I）高度敏感的位点
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活性染色质
按功能状态的不同可将染色质分为活性染色质和非 活性染色质，所谓活性染色质是指具有转录活性的染 色质；非活性染色质是指没有转录活性的染色质。
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顺式作用元件
启动子 上游调控元件 增强子 加尾信号 细胞信号反应元件
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（一）真核生物启动子结构和调节远较原核 生物复杂
真核基因启动子是RNA聚合酶结合位 点周围的一组转录控制组件，至少包括一 个转录起始点以及一个以上的功能组件。
TATA盒 GC盒 CAAT盒
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-110
-80
-70 -35
➢ 表观遗传（epigenetic inheritance) ：染色质结构对 基因表达的影响可以遗传给子代细胞，其机制是细胞 内存在着具有维持甲基化作用的DNA甲基转移酶， 可以在DNA复制后，依照亲本DNA链的甲基化位置 催化子链DNA在相同位置上发生甲基化
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DNA Methylation and Transcription
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典型的启动子由TATA盒及上游的CCAAT盒和（或） GC盒组成，这类启动子通常具有一个转录起始点及较高 的转录活性。
A
B
编码区 A、B、C、D
C
D
非编码区
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内含子（intron）：位于外显子之间、可以被转录在 前体mRNA中，但经过剪接被去除，最终不存在于成 熟的mRNA分子中的核苷酸序列，又被叫做间插序列。
外显子（exon）：基因组DNA中出现在成熟mRNA分子 的核苷酸序列，最终被翻译成蛋白质。
启动子（promoter）：DNA分子上能够直接或间接 与RNA聚合酶结合并形成转录起始复合物的区域。
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• 在一些不表达的基因中，启动区的甲基化程 度很高，而处于活化状态的基因则甲基化程度 较低。
• 去甲基化又可使基因恢复活性。
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2020/4/5
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目前认为甲基化影响基因表达机制有： （1）直接作用→改变DNA构型（左、右旋转换） → 影响DNA特异顺序不能与转录因子结合。 （2）间接作用—5’调控区甲基化后与核内甲基化CG 结合Pr结合阻止转录因子与基因形成转录复合物。 （3）DNA去甲基化与DNaseI高敏区出现，后者为基 因活化的标志。
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常染色质与异染色质
1. 常染色质：基因表达 活跃的区域，染色体结 构较为疏松 2. 异染色质：基因表达 沉默的区域，染色体结 构致密
核小体
常染色质
异
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(二) 转录活化染色质的组蛋白发生改变
组蛋白结构及其化学修饰
（a）组蛋白与DNA组成的核小体；（b）组蛋白的氨基端伸出核
小体，形 成组蛋白尾巴；（c）四种组蛋白组成的八聚体
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⑤ 真核生物DNA在细胞核内与多种蛋白质结合构 成染色质，这种复杂的结构直接影响着基因表 达；
⑥ 真核生物的遗传信息不仅存在于核DNA上，还 存在线粒体DNA上，核内基因与线粒体基因的 表达调控既相互独立而又需要协调。
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图18-5 真核生物基因表达的多层次复杂调控 目录
基因（gene）: 能够编码蛋白质或RNA的核酸 序列，包括基因的编码序列（外显子）和编码区 前后具有基因表达调控作用的序列和单个编码序 列间的间隔序列（内含子）
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➢ 组蛋白修饰对于基因表达影响的机制也包括 两种相互包容的理论。即：组蛋白的修饰直 接影响染色质或核小体的结构，以及化学修 饰征集了其他调控基因转录的蛋白质，为其 他功能分子与组蛋白结合搭建了一个平台。 这些理论构成了“组蛋白密码”的假说。
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组蛋白密码
染色体的多级折叠过程中，需要DNA同组 蛋白(H3、H4、H2Ａ、H2B和H1)结合在一 起。研究中，人们发现组蛋白在进化中是保 守的，但它们并不是通常认为的静态结构。 组蛋白在翻译后的修饰中会发生改变，从而 提供一种识别的标志，为其它蛋白与DNA的 结合产生协同或拮抗效应，它是一种动态转 录调控成分，称为组蛋白密码(histonecode)。
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② 组蛋白的Ｎ末端尾巴可与参与维持染 色质高级结构的多种蛋白质相互作用，更加 稳定了核小体的结构。而组蛋白乙酰化却减 弱了上述作用，阻碍了核小体装配成规则的 高级结构（如螺线管）；
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（三） CpG岛甲基化水平降低
➢ CpG岛（CpG island) ：甲基化胞嘧啶在基因组中并 不是均匀分布，有些成簇的非甲基化CG存在于整个 基 因 组 中 ， 人 们 将 这 些 GC 含 量 可 达 60% ， 长 度 为 300-3000bp的区段
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核小体串珠样的结构
H2A
H4 DNA双链
H1
H2B
H3
核小体连接区
5.5 nm
11 nm
核小体核心颗粒
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组蛋白
• 有五种类型：H1 、H2A 、H2B 、H3 、H4 • 富含带正电荷的碱性氨基酸（Arg和Lys）, 能
够同DNA中带负电荷的磷酸基团相互作用 • 是一类小分子碱性蛋白质 • 组蛋白是已知蛋白质中最保守的
➢ 順式作用元件 指可影响自身基因表达活性的DNA序列
位于基因转录区前后，对基因表达起调控作用的区 域，因其是紧邻的DNA序列，又称旁侧序列。
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图18-7 顺式作用元件 A、B分别代表同一基因中的两段特异DNA序列。B序列通过一定机制影 响A序列，并通过A序列控制该基因的转录起始的准确性及频率。A、B 序列就是调节这个基因转录活性的顺式作用元件
与DNA密码不同的是，组蛋白密码在动物、植 物和真菌类中是不同的。我们从植物细胞保留有发 育成整个植株的全能性和去分化的特性中，就可以 看出它们在建立和保持表观遗传信息方面与动物是 不同的。
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❖ 组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类 型被称为组蛋白密码（histone code），遗传 密码的表观遗传学延伸，决定了基因表达调控 的状态，并且可遗传。