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安 徽 医 药 A nhu i M ed ica l and Pha rm aceu tica l Jou rna l 2005 Dec; 9 ( 12)
奥美拉唑合成工艺的优化
李洪运
(山东省临沂师范学院 ,山东 临沂 276000)
摘要 :采用均匀设计法 ,优化了选定的合成路线 ,得到了合成 奥美拉唑的最佳工艺条件 。在此工艺条件下 ,其目的产品奥 美拉唑的试验平均摩尔收率为 92. 07% ,比现行工艺可提高 至少 2%。新化合物及产品的结构经 1 H 2NMR、M S得以确证 。 关键词 :奥美拉唑 ;硫醚 ;药物合成 ;均匀设计
SY5020型 ,核磁共振仪 AC2P200 型 ,显微熔点测定仪 XRO 21 型 , Heraeus Rap id CHN 2O 型元素分析仪 。 1. 2 试验操作 1. 2. 1 缩合反应制备硫醚 500 m l三颈圆底烧瓶 1只 ,安装 搅拌轮 、0～100℃的温度计和加液管 ,置于恒温水槽中 。烧瓶 内 ,加入苯并咪唑物 26. 8 g (0. 15 mol) 、去离子水 30m l、NaOH 6. 0 g (0. 15 mol)和乙醇 200 m l,搅拌溶解后 ,加入氯甲基物 33. 3 g (0. 15 mol) ,加热搅拌回流 3 h。反应完毕 ,冷却 ,过滤 , 滤液用 36%乙酸调至 pH 值 = 7,加入去离子水适量 ,用乙酸 乙酯萃取 4次 ,合并有机层 ,水洗 ,无水 Na2 SO4干燥 。过滤 , 滤液回收溶剂后 ,析出固体 ,得硫醚粗品 。用乙酸乙酯重结 晶 ,得米黄色固体 。 1. 2. 2 氧化反应制备 OPZ 500 m l三颈烧瓶 1只 ,安装搅拌 轮 、- 50～50℃的温度计和加液管 ,置于冰盐浴槽中 。另取 200 m l烧杯 1只 ,加入二氯甲烷 45 m l、乙醇 12 m l、间氯过氧 苯甲酸 24. 6 g (0. 1 mol) ,备用 。三颈烧瓶内 ,加入二氯甲烷 170 m l、如上制备的硫醚 32. 8 g ( 0. 1 mol) ,溶解后加入 NaH2 CO3 8. 4 g ( 0. 1 mol) 、去离子水 115 m l,冷却至 - 5℃。将上 述间氯过氧苯甲酸溶液 ,沿加液管 ,用 2. 5 h从液面下指向叶 轮的末端添加至被快速搅拌的硫醚溶液中 。反应毕 ,添加 5℃的去离子水 115 m l和 50%的 NaOH 溶液 15 m l到反应物 中 。溶液在 0 ～5 ℃保持 30 m in,有相分离后弃去二氯甲烷 层 。在 15 ℃的真空下 (50 mmHg)浓缩水层 2 h,除去大部分 残留的二氯甲烷 。加入乙醇 ,调节其含量至 15% (体积比 ) 。 1. 2. 3 OPZ的结晶和回收 在 30 m in 内 ,从液面下添 加 40%的甲酸甲酯 6 mL调节 pH值 ,保持混合物 20 m in,使内部 温度升至 20 ℃。投放晶种 0. 5 g,用 7 h从液面下添加剩余 的甲酸甲酯 10 m l,至 pH值 = 9. 0,过滤粗产品 ,用 0. 1%的氨 水 50 m l洗涤 ,接着用甲醇 40 m l洗涤 。在 20 ℃下 ,用乙酸重 结晶 。在 5 ℃以下保持 30 m in后 ,过滤所得固体 ,用 50%的 甲醇溶液 30 m l洗涤 ,真空干燥 ( 50 mmHg, 30～35 ℃)后 ,得 到纯的白色固体 (99. 8% ,用高效液相色谱分析测定 ) 。 1. 3 反应产物的谱图分析 1. 3. 1 硫醚的 1 H 2NMR 和 M S谱图分析 1 H 2NMR (DM SO 2 d)δ: 2. 20 - 2. 27 ( s, 6H , CH3 ) , 3. 73 - 3. 77 ( s, 6H , OCH3 ) , 4. 65 ( s, 2H , CH2 ) , 6. 75 - 7. 36 (m , 3H, benzene H ) , 8 . 18 ( s, 1H, pyridine H ) , 10. 2 ( s, 1H , NH ) 。M S (m / e) : 330 (M + , 100% ) , 180 (M + - C9 H12NO , 27% ) 。 1. 3. 2 OPZ的 1 H 2NMR 和 M S谱图分析 1 H 2NMR (DM SO 2 d)δ: 2. 09 ～2. 20 ( s, 6H , CH3 ) , 3 . 68 ～3. 81 ( s, 6H , OCH3 ) , 4. 67～4. 78 (m , 2H, CH2 ) , 7. 05 ～7. 56 (m , 3H , benzene H) , 8. 19 ( s, 1H, pyridine H ) , 13. 44 ( s, 1H , NH ) 。 M S (m / e) : 330 (M + , 100% ) , 196 (M + 2C9 H12NO , 15% ) 。 2 均匀设计优化合成工艺及结果
将均匀设计的拟合值 ,代入上述方程 ,得到各次试验的计
算值 ,其与试验值的绝对误差和相对误差 ,见表 3。该方程的
相关系数为 r = 0. 9987。从均匀设计拟合结果可以看出 ,计算
值与试验值的最大绝对误差为 - 0. 034643,最大相对误差 5. 5067%。该方程基本上可以用作最优工艺条件及其收率的 预测 。
OPZ的合成方法在文献 [6～9 ]中有详尽的报道 ,经典的方 法是以 52甲氧基 222巯基 21H2苯并咪唑 (简称“苯并咪唑物 ”) 和 22氯甲基 23, 52二甲基 242甲氧基吡啶 (简称“氯甲基物 ”)为 原料 ,缩合成硫醚 ,再将硫醚氧化制得 OPZ。本文以苯并咪唑 物和氯甲基物为起始原料 ,采用肖国民等 ( 1996)的合成路线 ① (该法的试验收率约为 90% ) [9 ] ,研究硫醚氧化为 OPZ的 工艺 ,目的是改进 OPZ的合成工艺 ,以达到提高收率进而提 高生产效率的目的 。 1 试验部分 1. 1 试剂与仪器 主要原料和试剂 : 52甲氧基 222巯基 21H 2苯 并咪唑 ,自制 , w (C8 H8ON2 S) ≥98% ; 22氯甲基 242甲氧基 23, 52 二甲基吡啶 ,自制 , w ( C9 H16 ONCl) ≥98% ; 间氯过氧苯甲酸 (C7 H5 O3 Cl) ,常州宝康医化公司 ,分析纯 。二氯甲烷 ( CH2 Cl2 ) ,甲醇 (CH3 OH ) ,乙醇 ( C2 H5 OH ) ,乙酸 ( CH3 COOH ) ,甲 酸甲酯 ( HCOOCH3 ) , 乙 酸 乙 酯 ( CH3 COOC2 H5 ) , 氢 氧 化 钠 (NaOH ) ,硫酸钠 (Na2 SO4) ,碳酸氢钠 (NaHCO3 ) ,以上均为分 析纯 ;氨水 (NH3 ·H2 O ) ,化学纯 。仪器设备 : 傅立叶红外光 谱仪 N icolet560 型 , 质 谱 计 HP 5989 型 , 高 效 液 相 色 谱 仪
1 28. 49 86. 21 78. 11
2 30. 12 91. 77 86. 35
3 32. 72 93. 86 89. 02
表 2 均匀设计试验结果
试验
4 31. 27 88. 34 84. 33
5 29. 38 83. 52 64. 96
6 28. 82 88. 10 83. 78
7 31. 94 89. 44 87. 96
表 3 均匀设计拟合结果
试验号 试验值
计算值 绝对误差 相对误差
1
0. 7811
0. 793146 - 0. 012046 - 0. 015421
2
0. 8635
0. 842941
0. 020559 0. 023808
3
0. 8902
0. 881403
0. 008797 0. 009882
4
0. 8433
示如表 1[10, 11 ] 。根据表 1均匀设计方案进行试验 ,所得目的
产物 OPZ (粗品 )的试验结果 ,见表 2。采用“均匀设计回归及
其优化系统 ”程序对表 2 数据进行处理 , 得回归方程 : Y =
41410271 - 4. 617063X1 - 0. 359047X2 - 0. 097319X3 01009923X4 + 0. 339126X5 + 2. 180342X1 2 + 0. 021456X2 2 + 01020631X3 2 - 0. 001047X4 2 - 0. 054192X5 2。
8 34. 54 91. 89 90. 76
9 32. 74 87. 25 78. 75
10 27. 96 90. 81 62. 91
(X2 ) , 7. 0 ～9. 0;氧化剂添加时间 ( X3 ) , 1. 5～3. 5 h;反应温 度 (X4 ) , - 15～5 ℃;保温时间 ( X5 ) , 0. 5～5. 0 h。每项因素 设计 10个水平 ,共 10项实验 ,每项重复 3 次 ,因素和水平表
奥美拉唑 (Omep razole,简称 OPZ) ,化学名称为 52甲氧基 2 22{ [ (42甲氧基 23, 52二甲基 222吡啶基 )甲基 ]亚磺酰基 } 21H2 苯并咪唑 ,分子式为 C17 H19 N3 O3 S,分子量为 345. 41,化学结 构式如下图所示 。纯净的 OPZ为白色结晶或结晶性粉末 ,溶 于二氯甲烷 、三氯甲烷 ,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯 ,熔点为 147～150℃[1 ] 。OPZ呈弱碱性 ,在 pH 值 = 7 ～9的条件下化 学稳定性好 。OPZ是瑞典 ASTRA 公司研制开发的第一代苯 并咪唑类质子泵拮抗剂 ,于 1988 年上市 ,到 1992 年已有 65 个国家和地区批准和使用 , 1998～2000年连续三年列全球畅 销药物的第一名 [2 ] , 2002 年其销售额为 52 亿美元 。OPZ用 于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病 [3 ] ,对胃酸分泌 的抑制作用强 ,作用时间长达 48h[4 ] 。与法莫替丁比较 ,在治 疗消化性溃疡急性大出血方面 , OPZ与大剂量法莫替丁疗效 都为 100% ,两者均可应用 ; 而治疗反流性食管炎 , OPZ治疗 的有效率又优于法莫替丁 [5 ] 。