第41卷第19期2013年10月广州化工Guangzhou Chemical Industry Vol.41No.19October.2013坎地沙坦酯中间体甲酯C5的水合肼还原制备王强（张家港市信谊化工有限公司，江苏张家港215621）摘要：以二氯甲烷和四氢呋喃为溶剂，活性炭和三氯化铁为催化剂，用水合肼作为硝基还原剂，将3－硝基－2－（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯还原为3－氨基－2－［（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯，最后经甲醇精制，收率可达93.22%。
关键词：水合肼；还原；3－硝基－2－（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯；3－氨基－2－（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯；坎地沙坦酯中间体；甲酯C5中图分类号：O621.3文献标识码：A 文章编号：1001－9677（2013）19－0066－02作者简介：王强（1966－），助理工程师，主要从事产品研发和放大。
Synthesis of Methyl －3－amino －2－（2'－cyanobiphenyl －4－yl ）methyl ］amino benzoateWANG Qiang（Zhangjiagang Xinyi Chemical Co.，Ltd.，Jiangsu Zhangjiagang 215621，China ）Abstract ：Synthesis of hydrazine hydrate as reductant to methyl －3－amino －2－［（2'－cyanobiphenyl －4－yl ）methyl ］amino benzoate from methyl －3－nitro －2－［（2'－cyanobiphenyl －4－yl ）methyl ］amino benzoate ，using dichloromethane /tetrahydrofuran as mixed solvent and activated carbon /iron trichloride as mixed catalysts ，and purified by methanol.The reaction yield was 93.22%.Key words ：hydrazine hydrate ；reduction ；methyl －3－amino －2－［（2'－cyanobiphenyl －4－yl ）methyl ］amino benzoate ；methyl －3－nitro －2－［（2'－cyanobiphenyl －4－yl ）methyl ］amino benzoate ；intermediate of Candesartan Cilexetil3－氨基－2－［（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯（简称“坎地沙坦酯中间体甲酯C5”），是抗高血压药物坎地沙坦酯的重要中间体，坎地沙坦酯在临床上用于治疗各类轻中度高血压，该药在降低动脉血压的同时通常不会伴有心动过速等不良反应，且停药后无血压反跳现象，更易被高血压患者，特别是老年患者所接受。
以前报道的文献还原方法主要有：二氯化锡还原法［1－2］，以价格昂贵的二氯亚锡作为还原剂，目标产物最高收率为81.30%；Pd /C 还原法［3］四氢呋喃为溶解，常压通氢气8h ，后处理得到产品的收率为74.5%；硼氢化钠还原法，收率65%［4］；其他还原方法还有铁粉/冰乙酸还原法［5］、以及早期的铁粉/盐酸还原法等，铁粉和酸的还原法由于产物中含大量铁泥，一则产品不易从中提取，二则铁泥会对环境产生污染，故该类方法已基本被淘汰。
水合肼还原硝基物，除生产氮气及水外，不产生任何对环境有害的产物，具有清洁、常压反应、后处理简单、转化率高的优点，尤其适合间歇式精细化工产品的生产，近年来正逐渐引起人们的广泛重视，研究重点是开发价廉、催化活性高的催化剂。
本文采用价廉的活性炭和三氯化铁作为催化剂，以二氯甲烷和四氢呋喃为溶剂，合成了坎地沙坦酯中间体3－氨基－2－［（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯，收率可达93.22%，远高于文献收率，且色泽更淡。
反应式如下：1实验部分1.1主要试剂与仪器主原料（I ）（98.5%），张家港市信谊化工有限公司；二氯甲烷（CP ），国药集团化学试剂有限公司；三氯化铁（AＲ），国药集团化学试剂有限公司；水合肼（85%）、无水甲醇（AＲ），国药集团化学试剂有限公司；四氢呋喃（工业级），台湾南亚公司。
活性炭（型号767），溧阳市双源活性炭有限公司；LC －10A 液相色谱仪，日本岛津公司。
1.2色谱条件色谱柱C 8（4.6mm ˑ250mm ）；流动相：乙腈∶水（75∶25），用磷酸调节pH 3.0；检测波长：220nm ；进样量：20μL 。
第41卷第19期王强：坎地沙坦酯中间体甲酯C5的水合肼还原制备671.3合成步骤在装有搅拌器、回流冷凝器及温度计的500mL四口烧瓶中，加入3－硝基－2－［（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯（I）50g（129.07mmoL）、加入四氢呋喃50g和二氯甲烷150g，常温搅拌30min溶解后，再加入三氯化铁1g（6.16mmoL）和活性炭3g，水浴加热升温到45ħ回流，慢慢滴加水合肼20g（339.360mmoL），滴加时间2h，滴加温度（45ʃ2）ħ，滴完后同温度保温2h后，HPLC检测原料剩余，到原料残余≤0.5%后结束反应，共保温4h。
冷却到20ħ，过滤得无色透明液体，滤液中加水300mL，搅拌30min后静置分层，有机层再用200mL水洗一次，先常压后减压蒸馏二氯甲烷，加150g甲醇，加热到回流30min，冷却料液到5 10ħ，保温2h后过滤，60ħ干燥5h，得类白色固体粉末的目标产物（II）43.0g，收率93.22%，HPLC检测含量98.42%。
1H NMＲ（200MHz，CDCl3）的δ： 3.81（3H，S），3.97（2H，brs），4.23（2H，d），6.39（1H，t），6.84 6.93（2H，m），7.26 7.55（8H，m），7.64（1H，dt），7.77（1H，dd）。
2结果和讨论2.1溶剂的选择和用量对反应的影响按50g主原料、200g溶剂、1g三氯化铁、3g活性炭和20g水合肼，回流反应，后处理相同，结果见表1。
表1溶剂的选择和用量对反应的影响溶剂/g 反应时间/hI残余量/%收率/%含量/%二氯甲烷200654.5653.2596.53四氢呋喃200665.2162.7597.25甲醇50+二氯甲烷1506 2.5578.2598.12四氢呋喃100+二氯甲烷10040.3584.1398.41四氢呋喃50+二氯甲烷15040.493.2298.42从表1看出，选择单一的二氯甲烷或四氢呋喃作为溶剂，在6h内原料均不能完全反应，而选择四氢呋喃和二氯甲烷混合溶剂反应收率明显上升，且当投入量为四氢呋喃50g、二氯甲烷150g时，所得产品的收率和含量都能达到较好的水平。
2.2催化剂用量对反应影响按50g主原料、50g四氢呋喃、150g二氯甲烷、和20g水合肼，回流反应，后处理相同，结果见表2。
表2催化剂用量对反应的影响催化剂用量产品重量/g收率/%0.5g+5g活性炭39.1284.810.8g+5g活性炭42.291.481.0g+5g活性炭42.892.781.0g+3g活性炭43.093.221.2g+3g活性炭42.993.01从表2看出，按1.0g三氯化铁和3g活性炭反应，所得产品的收率最高，加大三氯化的量并不能在收率上有提高，相反略有下降；加大活性炭量同样不能提高收率，可能是由于活性炭吸附了一些产品所致。
2.3水合肼用量对反应的影响按50g主原料（I）、50g四氢呋喃、150g二氯甲烷、1g三氯化铁和3g活性炭投料，回流反应，后处理相同，结果见表3。
表3水合肼用量对反应的影响水合肼用量/g产品重量/g收率/%含量/% 1535.2576.4297.251838.583.4697.562043.0093.2298.422243.0293.2698.402443.0393.2898.45从表3看出，按20g水合肼反应，所得产品的收率和含量较高，水合肼量少，原料反应不完全，含量和收率影响较大；加大水合肼的量虽然收率有少量提高，但增加了原材料成本，故选择20g水合肼较为合适。
2.4温度对反应的影响按50g主原料、50g四氢呋喃、150g二氯甲烷、1g三氯化铁、3g活性炭和20g水合肼投料，按不同温度反应，均反应4h，后处理相同，结果见表4。
表4温度对反应的影响温度/ħ产品重量/g收率/%含量/%20 25反应慢，4h后原料剩余80%25 30反应慢，4h后原料剩余50%35 4040.0586.8297.5842 4743.0093.2298.42从表4看出，反应温度低于35ħ，反应相当缓慢，（45ʃ2）ħ为最合适的温度，高于47ħ，溶剂回流太快，对安全不利。
3结论以二氯甲烷和四氢呋喃为溶剂［分别对应主原料（I）质量比为3∶1和1∶1］，活性炭和三氯化铁为催化剂［分别对应主原料（I）质量比为0.06∶1和0.02∶1］，用水合肼作为硝基还原剂［与主原料（I）的摩尔比为2.6∶1］，合成目标产物3－氨基－2－［（2'－氰基联苯－4－基）甲基］氨基苯甲酸甲酯，最后经甲醇精制，收率可达93.22%，含量可达98.42%。
该合成方法简便、设备投资少、反应条件温和，反应溶剂价格低廉、易得，收率高、质量好，适合工业化生产的要求。
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