中药质量一致性目的原则化学习指引开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是《国家药物安全“十二五”规划》重要任务，是持续提高药物质量有效手段，对提高制药行业整体水平，保障公众用药安全具备重要意义。

通过仿制药质量一致性评价，初步建立仿制药参比制剂目录，逐渐完善仿制药质量评价体系，裁减内在质量和临床疗效达不到规定品种，增进国内仿制药整体水平提高，达到或接近国际先进水平。

学习重点：熟悉仿制药质量一致性评价办法。

一、仿制药概念及发呈现状（一）仿制药基本概念仿制药（Generic Drug）是指与被仿制药在剂量、安全性和效力（不论如何服用）、质量、作用以及适应症上相似一种仿制品。

与被仿制药具备相似活性成分、剂型、给药途径和治疗作用，具备减少医疗支出、提高药物可及性、提高医疗服务水平等重要经济和社会效益。

当前国内仿制药重要有两种：一种是国内公司仿制国外无专利或已过或即将过专利保护期药物（新3类），另一种则是国内公司之间已上市产品互相仿制（新4类）。

（二）国内仿制药存在问题从年1 月1 日起至年12 月31 日5 年间，全球将有多达631个专利药到期，这对于发展中华人民共和国家来说，则意味着仿制药将有更多市场空间，在获得机遇同步，国内仿制药也存在大量问题：1、当前国内仿制药有些是依照其她仿制药原则来生产，其参照仿制药原则不完整、规范，不可避免与原研药在安全性、有效性方面差距巨大。

2、除了参照原则不规范性，国内仿制药申报工作中也存在大量问题：（1）低水平重复问题：因申报仿制药比申报新药费用少，审批时间短，能较快投入市场，可较早得到效益，普通称“短、平、快”品种。

因而在选取品种时，往往只注意市场短缺、效益大品种，而不够注重产品质量，对于工艺操作简朴品种，往往仿公司较多。

（2）质量原则不可控：在申报中药和化学药物中，有某些药物质量原则有待提高，其中中药物种居多。

因中药仿制品种质量原则绝大多数来源于原卫生部药物原则，其中有些品种内容较简朴，工艺不够完善，质量不可控。

（3）申报资料不规范、不严谨：药物审评中心从1999年6月1日开始审评仿制药物资料，到12月底，批准生产592个品种，只有很少数品种一次性通过。

这是由于申报资料没有按法规规定书写，实验做不严谨，没有采用药物质量原则分析办法进行验证。

（4）集中突击申报：有公司一次申报十几种品种，这些公司大多技术力量差，仪器设备短缺，甚至没有检测仪器设备，申报资料时是依托外单位检测，这种办法容易直接影响到申报资料质量，靠这种资料申报品种，不容易保证药物质量。

二、仿制药一致性评价有关政策（一）《药物注册管理办法》——一致性评价开端，通过四次较大规模修订《药物注册管理办法》发布，对国内新药研发与注册产生较大影响。

其中第七十四条提出：仿制药应当与被仿制药具备同样活性成分、给药途径、剂型、规格和相似治疗作用。

已有多家公司生产品种，应当参照关于技术指引原则选取被仿制药进行对照研究。

这是仿制药一致性评价开端。

（二）《仿制药质量一致性评价工作方案》——一致性评价顶层设计对仿制药一致性评价工作进行顶层设计始于年《国家药物安全“十二五”规划》，随后2月制定了《仿制药质量一致性评价工作方案》，提出“国家食品药物监督管理局组织有关技术部门及专家，按照给定评价办法和原则，对药物生产公司提出仿制药自我评估资料进行评价，评判其与否与参比制剂在内在物质和临床疗效上具备一致性”工作目的。

（三）《国务院关于改革药物医疗器械审评审批制度意见》——一致性评价强势推动8月，《国务院关于改革药物医疗器械审评审批制度意见》出台，其中明确提出要提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价，力求底前完毕国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。

（四）《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见》——一致性评价权威指引原则2月6日，国务院办公厅下达了《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见》（国办发〔〕8号文），文献明确指出：“开展仿制药质量和疗效一致性评价（如下简称一致性评价）工作，对提高国内制药行业整体水平，保障药物安全性和有效性，增进医药产业升级和构造调节，增强国际竞争能力，都具备十分重要意义。

”文献对开展一致性评价工作提出如下意见：1、明确评价对象和时限。

化学药物新注册分类实行前批准上市仿制药，凡未按照与原研药物质量和疗效一致原则审批，均须开展一致性评价。

国家基本药物目录（）中10月1日前批准上市化学药物仿制药口服固体制剂，应在底前完毕一致性评价，其中需开展临床有效性实验和存在特殊情形品种，应在2021年终前完毕一致性评价；逾期未完毕，不予再注册。

化学药物新注册分类实行前批准上市其她仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其她药物生产公司相似品种原则上应在3年内完毕一致性评价；逾期未完毕，不予再注册。

2、拟定参比制剂遴选原则。

参比制剂原则上首选原研药物，也可以选用国际公认同种药物。

药物生产公司可自行选取参比制剂，报食品药物监管总局备案；食品药物监管总局在规定期限内未提出异议，药物生产公司即可开展有关研究工作。

行业协会可组织同品种药物生产公司提出参比制剂选取意见，报食品药物监管总局审核拟定。

对参比制剂存有争议，由食品药物监管总局组织专家公开论证后拟定。

食品药物监管总局负责及时发布参比制剂信息，药物生产公司原则上应选取发布参比制剂开展一致性评价工作。

3、合理选用评价办法。

药物生产公司原则上应采用体内生物等效性实验办法进行一致性评价。

符合豁免生物等效性实验原则品种，容许药物生产公司采用体外溶出度实验办法进行一致性评价，详细品种名单由食品药物监管总局另行发布。

开展体内生物等效性实验时，药物生产公司应依照仿制药生物等效性实验关于规定组织实行。

无参比制剂，由药物生产公司进行临床有效性实验。

4、贯彻公司主体责任。

药物生产公司是一致性评价工作主体，应积极选购参比制剂开展有关研究，保证药物质量和疗效与参比制剂一致。

完毕一致性评价后，可将评价成果及调节处方、工艺资料，按照药物注册补充申请程序，一并提交食品药物监管部门。

国内药物生产公司已在欧盟、美国和日本获准上市仿制药，可以国外注册申报有关资料为基本，按照化学药物新注册分类申报药物上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中华人民共和国境内用同毕生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市药物，视同通过一致性评价。

5、加强对一致性评价工作管理。

食品药物监管总局负责发布一致性评价有关指引原则，加强对药物生产公司一致性评价工作技术指引；组织专家审核公司报送参比制剂资料，分期分批发布经审核拟定参比制剂目录，建立国内仿制药参比制剂目录集；及时将按新原则批准上市药物收入参比制剂目录集并发布；设立统一审评通道，一并审评公司提交一致性评价资料和药物注册补充申请。

对药物生产公司自行购买尚未在中华人民共和国境内上市参比制剂，由食品药物监管总局以一次性进口方式批准，供一致性评价研究使用。

6、勉励公司开展一致性评价工作。

通过一致性评价药物品种，由食品药物监管总局向社会发布。

药物生产公司可在药物阐明书、标签中予以标注；开展药物上市允许持有人制度试点区域公司，可以申报作为该品种药物上市允许持有人，委托其她药物生产公司生产，并承担上市后有关法律责任。

通过一致性评价药物品种，在医保支付方面予以恰当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。

同品种药物通过一致性评价生产公司达到3家以上，在药物集中采购等方面不再选用未通过一致性评价品种。

通过一致性评价药物生产公司技术改造，在符合关于条件状况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。

三、仿制药一致性评价操作（一）有关概念1、仿制药：是指与被仿制药具备相似活性成分、剂量、规格剂型、质量、安全性、给药途径和治疗作用药物。

范畴：国外上市（新3类）、国内上市（新4类）2、参比制剂：是指用于仿制药质量一致性评价对照药物，可为原研药物或国际公认同种药物。

3、原研药物：是指已通过全面药学、药理学和毒理学研究，且具备完整和充分安全性、有效性数据作为上市根据、拥有或曾经拥有有关专利、或获得了专利授权、在境外或境内一方面批准上市药物。

4、国际公认药物：是指与原研药物质量和疗效一致药物。

5、生物运用度（Bioavailability，F）：是指药物活性成分从制剂释放吸取进入全身循环限度和速度。

普通分为绝对生物运用度和相对生物运用度。

绝对生物运用度是以静脉制剂（普通以为静脉制剂生物运用度为100%）为参比制剂获得药物活性成分吸取进入体内循环相对量；相对生物运用度则是以其她非静脉途径给药制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得药物活性成分吸取进入体循环相对量。

6、生物等效性（Bioequivalency ，BE）：是指一种药物不同制剂在相似实验条件下，予以相似剂量，其活性成分吸取限度和速度差别无记录学意义。

普通意义BE研究是指用BA研究办法，以药代动力学参数为终点指标，依照预先拟定等效原则和限度进行比较研究。

在药代动力学办法的确不可行时，也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外实验指标等进行比较性研究，但需充分证明所采用办法具备科学性和可行性。

7、药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量相似活性成分，具备相似剂型，符合同样或可比较质量原则，则可以以为它们是药学等效。

药学等效不一定意味着生物等效，由于辅料不同或生产工艺差别等也许会导致药物溶出或吸取行为变化。

8、治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂具有相似活性成分，并且临床上显示具备相似安全性和有效性，可以以为两制剂具备治疗等效性。

如果两制剂中所用辅料自身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证明两制剂治疗等效性最适当办法。

如果药物吸取速度与临床疗效无关,吸取限度相似但吸取速度不同药物也也许达到治疗等效。

而具有相似活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）药物制剂也也许治疗等效。

9、基本相似药物（Essentially similar product）：如果两个制剂具备等量且符合同一质量原则药物活性成分，具备相似剂型，并且通过证明具备生物等效性，则两个制剂可以以为是基本相似药物。

从广义上讲，这一概念也应合用于含同一活性成分不同剂型，如片剂和胶囊剂。

与原研药基本相似药物是可以替代原研药使用。

（二）最新药物药物注册分类：CFDA第220号1、体外药学一致（重要指多条溶出曲线一致）（1）各种溶出度检测办法年4 月，国家局组团赴日本国立医药物食品卫生研究所药物部理解该国实行详细环节与效果，并结合美国状况，最后拟定“采用体外多条溶出曲线开展国内已上市口服固体制剂仿制药一致性评价工作”，阐明采用各种溶出度检测办法对口服固体制剂进行比较，被公认是最客观可行一致性评价办法，在很大限度上体现出产品内在质量一种重要技术手段。